海歸學者發起的公益學術平臺
分享資訊，整合資源
交流學術，偶爾風月
長期以來，人們一直認為慢性壓力會導致脫髮。但將壓力與毛囊幹細胞功能障礙聯絡起來的潛在機制尚不清楚。最近，《自然》雜誌上一篇文章透過小鼠實驗揭示了兩者之間的聯絡。
人的一生中，頭髮的生長週期包括三個階段：生長期、退化期、休止期。在生長期，毛囊不斷推出生長的發乾；在退化期，毛髮停止生長，毛囊的下半部分收縮，但“棒狀毛髮”仍保持原樣；在休止期，毛髮休眠一段時間後脫落。但在嚴重的壓力下，許多毛囊過早進入休止期，導致頭髮很快脫落。
毛囊幹細胞（HFSCs）位於毛囊的一個稱為“突起”的區域。這些細胞透過識別內部和外部訊號來控制毛髮生長。例如在休止期，HFSCs處於靜止狀態，不分裂。當毛髮開始生長時，HFSCs被指示分裂併產生祖細胞。然後這些祖細胞開始分化之旅，產生幾層毛囊，最終形成毛幹。
自從30多年前HFSCs在“突起區”被發現以來，許多調控因子（如基因轉錄因子和訊號蛋白）已經被證明可以控制細胞的靜止和啟用。幾乎所有這些調控因子都是由HFSCs或其鄰近細胞（包括毛乳頭細胞）產生的。毛乳頭細胞通常是HFSCs的支援性生態位。但慢性壓力條件對HFSCs活性的影響尚不完全清楚。
為了回答這個問題，研究團隊首先透過手術將腎上腺從老鼠身上切除，以測試腎上腺在調節毛髮生長中的作用。腎上腺產生應激激素，是一個關鍵的內分泌器官。
他們稱之為ADX小鼠的毛囊的休止期比對照組小鼠短得多（與60-100天相比，不到20天），毛囊參與毛髮生長的頻率大約是對照組小鼠的三倍。
研究團隊能夠抑制這種頻繁的毛髮生長，並透過餵食ADX小鼠皮質酮恢復正常的毛髮週期。有趣的是，當對正常小鼠施加各種輕微的壓力長達9周時，他們觀察到皮質酮水平升高，同時毛髮生長減少。這支援了在慢性壓力期間，腎上腺產生的皮質酮抑制毛髮生長的觀點。
HFSCs如何感知皮質酮？皮質酮透過一種被稱為糖皮質激素受體的蛋白質發出訊號，面板中不同細胞型別中該受體的選擇性缺失應該揭示哪些細胞需要接收訊號。研究團隊發現毛乳頭的選擇性缺失阻斷了皮質酮對毛髮生長的抑制作用，而HFSCs本身的缺失則沒有影響。這表明HFSCs不能直接感知應激激素。相反，毛乳頭在訊號傳遞中起著至關重要的作用。
為了瞭解毛乳頭如何將應力訊號傳遞到HFSCs，研究團隊對錶達在毛乳頭上的信使RNAs（作為蛋白質產生模板）進行了分析。這表明一種被稱為“生長停滯特異性6”（GAS6）的分泌蛋白作為候選分子信使。的確，使用腺病毒載體（基因治療的常用工具）將GAS6匯入面板，不僅刺激正常小鼠的毛髮生長，而且在慢性壓力或皮質酮餵養期間，毛髮生長也能恢復。
研究團隊還發現一種由HFSCs表達的GAS6受體蛋白——AXL將訊號傳遞給HFSCs以刺激細胞分裂。資料表明，由慢性壓力觸發的皮質酮訊號導致毛乳頭中GAS6生成的抑制。而真皮中GAS6的強制表達可以繞過慢性壓力對毛髮生長的抑制作用。
這些令人興奮的發現為探索由慢性壓力引起脫髮的治療奠定了基礎。然而，在將這些知識應用於人類之前，有幾個問題需要仔細研究。首先，雖然皮質酮被認為是齧齒類動物與人類皮質醇的等效物，但皮質酮是否以類似的方式在人類身上發出訊號尚不清楚。在毛髮生長週期和壓力條件下，確定人毛乳頭中GAS6的表達特徵將是第一步。
第二，小鼠毛髮週期的持續時間不同人類。成年小鼠大多數毛囊在任何時間都處於休止期，而人類毛囊只有10%左右處於休止期。這一點特別重要，因為該項研究顯示皮質酮有延長休止期的作用。但他們沒有對生長期進行全面的評估。而人類頭皮中90%的毛囊處於生長期。研究慢性壓力和皮質醇是否能“推動”人類生長期毛囊進入休止期，或者這些因素是否只起到延長休止期的作用，將是一個有趣的問題。
第三，雖然由於嚴重的壓力而導致的毛髮脫落通常發生在休止期。但休止期的延長是如何導致毛囊減少並最終導致脫髮尚不清楚。在老鼠和人類中，由於拔毛而失去的休止期毛囊通常會刺激新一輪的毛髮生長。因此，慢性壓力引起的脫髮可能是由減少毛囊錨定和抑制進入生長期的機制促進的。
最後，該項研究證明，GAS6可促進參與HFSCs細胞分裂的若干基因表達，而不干擾已知的轉錄因子和訊號通路。因此，研究團隊可能已經發現了一種以前未知的機制，透過促進細胞分裂直接刺激HFSC的啟用。在老化的面板中，大多數祖細胞都含有DNA突變，包括面板癌中常見的有害突變，而不會形成腫瘤。這將是至關重要的：強迫GAS6表達是否會無意中釋放這些靜止但潛在突變的HFSCs的生長潛力。
儘管還有很多未知問題需要進一步的研究，該研究揭示了一種細胞和分子機制，透過控制毛乳頭中GAS6的表達，將腎上腺產生的應激激素與HFSCs的啟用聯絡起來。此外，研究還表明，即使在老鼠經歷慢性壓力的情況下，將GAS6注射到面板中也能重新啟動老鼠的毛髮生長。現代生活對人類來說充滿著不可避免的壓力。也許有一天，我們可以嘗試透過GAS6來解決“頭禿”的問題。
