AutophagyAdvances
在真核細胞中，
當內質網難以承擔未摺疊蛋白負荷或代謝發生異常時會導致內質網應激，啟用三條經典的未摺疊蛋白響應(UPR，Unfolded Protein Response)通路
，其中包括進化上高度保守的內質網應激感應蛋白IRE1通路。IRE1α是定位於內質網的跨膜蛋白，具有蛋白激酶與核酸內切酶的雙重活性，啟用的IRE1核酸內切酶透過催化XBP1轉錄因子mRNA的非常規剪接產生具備轉錄活性的XBP1 （XBP1s），從而驅動一個主要的UPR基因表達程式。同時，
IRE1核酸內切酶還能透過一個被稱為RIDD（regulated IRE1-dependent decay）的過程直接降解特定的mRNA底物，從而參與細胞生存與功能的調控
。在哺乳動物中，IRE1α訊號通路涉及調節廣泛的生物學過程，包括細胞命運決定、代謝穩態和免疫反應。
2021年9月2日，
Journal of Clinical Investigation
（影響因子14。8）線上發表了
武漢大學生命科學學院
劉勇課題組
合作研究成果。論文題為“
IRE1α regulates skeletal muscle regeneration through Myostatin mRNA decay
”，
揭示了骨骼肌中內質網應激感應蛋白IRE1α透過調控肌肉生長抑制素（Myostatin）的mRNA降解影響骨骼肌再生過程
，在肌肉損傷修復與肌萎縮疾病的發生發展中發揮重要的作用。
為了解析IRE1α通路與骨骼肌功能調節之間的機制關聯，透過心臟毒素（CTX）誘導的小鼠急性肌肉損傷模型研究發現，
IRE1α在損傷誘導的肌肉再生過程中高度啟用，而在骨骼肌特異性敲除IRE1α的小鼠中，心臟毒素誘導的肌肉再生顯著受損
。利用小鼠及肌細胞培養系統的研究顯示，IRE1α透過抑制肌肉生長和修復的關鍵負調節因子—肌肉生長抑制素Myostatin，從而發揮骨骼肌再生的調控作用。進一步的分子機制研究發現，在肌肉細胞分化和生長過程中，
IRE1α利用其核酸內切酶的RIDD活性降解肌肉生長抑制素的mRNA
。簡言之，在肌肉損傷誘導的再生過程中，肌肉細胞被啟用的IRE1α核酸內切酶透過調節肌肉生長抑制素，進而促進成肌細胞分化和肌管生長。此外，IRE1α這一透過RIDD活性的調節機制與肌萎縮疾病進展密切相關。在Duchenne肌肉萎縮症（DMD）的疾病小鼠模型中，肌肉IRE1α的缺失導致肌肉生長抑制素訊號增強，進而促進肌肉損傷症狀的惡化，加劇了小鼠運動障礙的表型。
IRE1α透過RIDD通路抑制肌肉生長抑制素促進骨骼肌的再生修復
綜上所述，此項研究揭示了IRE1α在肌肉再生過程中的關鍵作用，並闡明瞭IRE1α-Myostatin訊號軸在肌肉細胞分化和再生過程中的調控模式，為治療肌肉退行性疾病的藥物研發提供了新的潛在靶點和理論線索。
該項研究由武漢大學劉勇課題組和南京大學甘振繼課題組共同合作完成，並得到科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委重大專案等基金的資助支援。武漢大學博士後何勝琪為該論文的第一作者。
原文文獻：
He S， Fu T， Yu Y， Liang Q， Li L， Liu J， Zhang X， Zhou Q， Guo Q， Xu D， Chen Y， Wang X， Chen Y， Liu J， Gan Z， Liu Y。 IRE1α regulates skeletal muscle regeneration through Myostatin mRNA decay。 J Clin Invest。 2021 Jul 20；131（17）：e143737。