Adavosertib是一種WEE1的研究性小分子抑制劑，在69名具有TP53和RAS突變的轉移性結直腸癌（CRC）患者中進行的II期FOCUS4-C試驗中顯示出令人鼓舞的療效和良好的安全性。一線化療完成後，維持阿達沃替布的中位無進展生存期達到3。61個月，而主動監測為1。87個月（調整後的HR0。35，95%CI［0。18，0。68］；p=0。0022）。
這些結果輕鬆超過了主要無進展生存終點的統計目標，該終點需要0。5的HR和0。025的單側p值。
“Advosertib起作用了。它完成了我們想要它做的事情，”領導FOCUS4-C研究的英國利茲大學醫學腫瘤學家JennySeligmann博士說。
此外，亞組分析表明在選定的患者亞群中療效增強。“在這項非常小的研究中，Adavosertib在左側腫瘤和密碼子12或13經典KRAS突變的疾病中取得了驚人的成功，”TimMaughan，MA，MB，BS，FRCP，FRCR，MD（Cantab）評論道。牛津大學的臨床腫瘤學家和指導FOCUS4臨床試驗計劃的主要研究人員之一。
FOCUS4是首批在轉移性CRC中進行的分子分層試驗之一，目的是在不同生物標誌物定義的亞組中完成一線化療後測試新藥，以確定藥物活性的訊號。在6年的時間裡，來自英國88家醫院的817名患者註冊了該計劃並提交了腫瘤樣本進行下一代測序測試。隨著研究結果現在開始從該計劃中出現，FOCUS4-C以及其他佇列的成功證明了開展一項大型傘式研究的可行性，該研究依賴於跨多個治療中心的分子腫瘤檢測。
特別是FOCUS4-C的結果，雖然目前沒有改變實踐，但由於多種原因引起了相當大的熱情。“這項研究為轉移性結直腸癌開闢了許多尚未真正探索的途徑，”塞利格曼博士說。最值得注意的是，“這是第一個表明靶向DNA損傷反應途徑可能對CRC有用的試驗”，類似於在具有BRCA突變的疾病中使用PARP抑制劑取得的成功。
p53中的失活突變會破壞G1/S檢查點，這對於在DNA合成之前暫停細胞分裂以修復DNA損傷至關重要。WEE1有助於調節G2/M檢查點，防止細胞進行有絲分裂，直到任何DNA損傷得到修復。透過抑制已經受到p53突變阻礙的細胞內的WEE1，未修復的DNA損傷會累積，並隨之產生合成致死性。
“我一直認為這就像兩個飛行員駕駛一架飛機。如果你拿出任何一個，那就沒問題了。但如果你去掉這兩個，那就是災難性的，”塞利格曼博士說。
同樣值得注意的是，在攜帶TP53和RAS突變的疾病的患者中觀察到了adavosertib結果，這些患者約佔所有CRC病例的三分之一。FOCUS4-C研究人員是第一個定義這種新型患者分子亞組的人，這些患者的預後很差，幾乎沒有可行的治療選擇。
臨床前資料支援在這種特定分子亞型中對adavosertib的研究。正如Maughan博士解釋的那樣，RAS突變驅使細胞進入細胞週期的DNA合成階段，從而導致複製壓力。當新增到由TP53突變導致的G1/S檢查點缺陷時，RAS和TP53突變一起使細胞對使用adavosertib的WEE1抑制作用高度敏感。
“事實上，我們可以在一組不僅預後差而且治療選擇較少的患者中確定一種新的治療方法，這使得這些資料非常令人興奮，”塞利格曼博士說。
“事實上，我們可以在一組不僅預後不良而且治療選擇較少的患者中確定一種新的治療方法，這使得這些資料非常令人興奮。”–珍妮塞利格曼博士
adavosertib的另一個吸引人的特點是患者對藥物的耐受性相當好。最常見的3級不良事件包括疲勞、腹瀉、中性粒細胞減少和噁心，發生率均未超過11%。此外，與前往治療中心進行靜脈輸液相比，口服adavosertib提供了每天一次在家給藥的便利性。
展望未來，adavosertib可能適用於幾種不同的治療方法。然而，Seligmann博士和Maughan博士都同意，最有吸引力的策略之一是在TP53和RAS突變的轉移性CRC的三線設定中測試該藥物作為單一療法，因為這些人缺乏治療選擇。
文章翻譯於https：//www。asco。org/
美國臨床腫瘤學會（ASCO）成立於1964年，是全球領先的護理癌症患者的醫師和腫瘤學專業人士的專業組織。
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