導讀
肝豆狀核變性又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因的致病變異導致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙，大量銅蓄積於肝、腦、腎、骨關節、角膜等組織和臟器，患者出現肝臟損害、神經精神表現、腎臟損害、骨關節病及角膜色素環（K‐F環）等表現。
《中國肝豆狀核變性診治指南2021》由中國肝豆狀核變性診治領域內知名專家反覆討論並執筆成稿，並在中華醫學會神經病學分會神經遺傳學組會議上討論定稿。本文內容包括肝豆狀核變性的臨床表現、診斷和治療。
一、肝豆狀核變性的臨床表現
Wilson病患者可以在任何年齡起病，但多見於5~35歲，也有3歲起病的肝硬化患者或80歲才出現症狀的患者。約有3%~4%的患者發病年齡晚於40歲。
（一）神經精神表現
神經精神症狀多見於10~30歲起病的患者，主要表現為：1。肌張力障礙；2。震顫；3。肢體僵硬和運動遲緩；4。精神行為異常；5。其他少見的神經症狀。多個神經精神症狀常同時出現，各個症狀的輕重可能不同。神經精神症狀的發生經常遲於肝臟症狀，因此易被誤診為肝性腦病。
（1）肌張力障礙：肌張力障礙早期可以是局灶、節段性的，逐漸發展為全身性，呈扭轉痙攣狀態，晚期常併發肢體嚴重攣縮。口面肌張力障礙較為常見，表現為構音困難、吞嚥困難和流涎等。
（2）震顫：多為姿勢性或動作性震顫，最常見的是粗大不規則的震顫，也可見振幅較小的細顫，靜止性搓丸樣震顫較為少見。嚴重的姿勢性震顫呈“撲翼樣震顫”，易聯想到肝性腦病、肺性腦病等代謝性腦病。
（3）肢體僵硬和運動遲緩：部分患者可出現肢體僵硬、運動遲緩或減少、書寫困難、寫字過小、行走緩慢，易被誤診為帕金森病。
（4）精神行為異常：精神行為異常在Wilson病患者中並不少見，甚至可早於肝臟損害和神經症狀之前發生，卻常被忽略。在青少年患者中，精神行為異常可表現為學習能力下降、人格改變、情緒波動、易激惹甚至性衝動等。在年長患者中，類偏執妄想、精神分裂症樣表現、抑鬱狀態甚至自殺更為常見。儘管有研究報道Wilson病患者認知功能下降，但總體上不會發生明顯的認知功能減退。
（5）其他少見的神經症狀：少數患者可出現舞蹈樣動作、手足徐動症、共濟失調等神經症狀。Wilson病患者發生癲癇並不罕見，可發生在疾病早期，更易發生在排銅治療過程中。
（二）肝臟損害
肝臟損害多見於嬰幼兒及兒童患者，大部分患者在10~13歲起病，出現以下肝臟損害表現，如急性肝炎、暴發性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）等（表1）。
表1 肝豆狀核變性患者各器官系統表現
1。 急性肝炎：患者可出現不明原因的黃疸、食慾差、噁心、乏力等急性肝炎症狀，經護肝降酶等治療可好轉。
2。暴發性肝衰竭：少數患者可能突發急性肝衰竭即暴發性肝衰竭，其中部分患者伴有溶血性貧血，若不治療，致死率高達95%。即便經過排銅和護肝治療，患者的肝功能仍可能急劇惡化。有文獻報道，在因急性肝衰竭行急診肝移植的患者中，Wilson病患者佔6%~12%。
3。慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）：肝臟損害若未及時干預常常進展為慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的臨床症狀缺乏特異性，常表現為黃疸、萎靡、腹脹、全身浮腫等。肝硬化可為代償性或失代償性，門脈高壓性肝硬化亦可缺乏明顯的臨床症狀而僅表現為脾腫大或血細胞減少。
（三）其他系統損害
銅離子蓄積在其他系統亦表現出相應的功能異常或損害，如腎臟損害、骨關節病、心肌損害、肌病等。青年女性患者可出現月經失調、不孕和反覆流產等。
（四）症狀前個體
症狀前個體一般指以下3種情況：常規體檢發現轉氨酶輕度增高但無症狀且行ATP7B基因篩查確診；意外發現角膜K‐F環但無症狀且行ATP7B基因篩查確診；Wilson病先證者的無症狀同胞行ATP7B基因篩查確診。
二、肝豆狀核變性的診斷標準
對於原因不明的肝病表現、神經症狀（尤其是錐體外系症狀）或精神症狀患者均應考慮Wilson病的可能性。發病年齡不能作為診斷或排除Wilson病的依據。
診斷要點推薦如下：
1。神經和（或）精神症狀。
2。原因不明的肝臟損害。
3。血清銅藍蛋白降低和（或）24 h尿銅升高（Ⅰ級推薦，B級證據）。
4。角膜K‐F環陽性（Ⅰ級推薦，B級證據）。
5。經家系共分離及基因變異致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異（Ⅰ級推薦，B級證據）。
符合（1或2）+（3和4）或（1或2）+5時均可確診Wilson病；符合3+4或5但無明顯臨床症狀時則診斷為Wilson病症狀前個體；符合前3條中的任何2條，診斷為“可能Wilson病”，需進一步追蹤觀察，建議進行ATP7B基因檢測，以明確診斷。
三、肝豆狀核變性的治療策略
肝豆狀核變性患者的治療策略如下圖所示。
圖1 肝豆狀核變性患者的治療策略流程圖
治療要點推薦如下：
1。患者一旦確診，需終身低銅飲食（Ⅰ級推薦，B級證據）。
2。D‐青黴胺是最常用的排銅藥物，但需注意其不良反應，尤其是嚴重構音障礙、肢體痙攣僵硬或變形的患者儘量不用D‐青黴胺（Ⅰ級推薦，B級證據）。
3。對於不能耐受D‐青黴胺治療的患者，可考慮靜脈點滴二巰丙磺酸鈉或口服二巰丁二酸膠囊（Ⅰ級推薦，B級證據）。
4。症狀前個體推薦單用鋅劑治療，輔以低銅飲食，定期隨訪檢查（Ⅰ級推薦，B級證據）。
5。肝移植術後患者仍需堅持低銅飲食，嚴重神經或精神症狀患者不推薦肝移植（Ⅰ級推薦，B級證據）。
6。患者經過治療症狀穩定後可正常婚育，但懷孕及哺乳期間不推薦使用排銅藥物（Ⅰ級推薦，C級證據）。
以上內容摘自：中國肝豆狀核變性診治指南2021［J］。 中華神經科雜誌， 2021， 54（04）：310-319。