腎細胞癌 （ RCC） 是泌尿系統中常見的惡性腫瘤之一，其發病率逐年升高。早期 RCC常常因為症狀不明顯而被患者忽視，約1/4～1/3的患者在臨床診斷時已經有轉移。不伴隨轉移的晚期 RCC患者的5年生存率可高達85%，而出現轉移的晚期 RCC患者5年生存率僅有10%。免疫治療的出現為晚期RCC患者的綜合治療開闢了一條新路徑。在近日召開的徐州市抗癌協會泌尿男性生殖系統腫瘤分會2021年會暨淮海泌尿腫瘤高峰論壇上，復旦大學附屬中山醫院王杭教授對RCC免疫治療進行了回顧和展望，醫脈通將重點內容整理如下。
RCC免疫治療的發展歷程
RCC是最早使用免疫治療的瘤種之一，早在上世紀80年代，干擾素已用於晚期RCC的治療。隨著2015年前後免疫檢查點抑制劑的橫空出世，免疫治療在RCC領域迎來了新紀元。而免疫聯合抗血管生成藥物的應用進一步改善了晚期RCC患者的生存。
晚期RCC免疫治療的突破
2017年底，Checkmate214研究顯示，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗與舒尼替尼對照用於中高危轉移性RCC的一線治療，在中位無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）以及總生存期（OS）方面均獲得顯著性差異。因此納武利尤單抗與伊匹木單抗聯合治療被各大指南推薦用於國際轉移性腎細胞癌資料庫聯盟（IMDC）評分為中高危晚期RCC患者的一線治療選擇。
KEYNOTE-426研究是一項探索帕博利珠單抗聯合阿昔替尼與舒尼替尼對照用於晚期腎透明細胞癌（ccRCC）一線治療的隨機對照III期臨床研究。2019年ASCO GU會議上首次報告了KEYNOTE-426的研究結果，拉開了晚期腎癌免疫聯合靶向治療的序幕。2021年ASCO年會上，KEYNOTE-426研究更新了42。8個月的長期隨訪資料。
結果顯示，整體結果和既往報道一致，與舒尼替尼相比，帕博利珠單抗聯合阿昔替尼可以顯著改善整體人群的PFS、OS和ORR，其中位OS達46個月，ORR達60%。
值得注意的是，雖然整體人群獲益明顯，但是IMDC分層人群資料卻並不一致。結果顯示，帕博利珠單抗聯合阿昔替尼治療低危患者的PFS和OS未明顯優於舒尼替尼，兩組之間未拉開差距。對於中高危患者，聯合治療組獲益明顯，這提示我們個體化治療的重要性，尤其是一線治療的患者，藉助IMDC風險分層工具可以幫助臨床醫生進行藥物選擇並預判療效。
JAVELIN Renal 101研究是一項對比avelumab聯合阿昔替尼與舒尼替尼對照用於晚期ccRCC一線治療的隨機III期臨床研究。2018年ESMO會議上公佈的結果顯示，相比舒尼替尼，avelumab+阿昔替尼聯合方案顯著改善了患者中位PFS（13。8個月 vs 8。4個月）。從ORR來看，avelumab+阿西替尼聯合方案相對於對照組的ORR更是翻倍（51。4％ vs 25。7％）。2021 ASCO GU 更新的資料顯示，avelumab聯合阿昔替尼在低/中危人群的OS與舒尼替尼相似；在IMDC高危人群中，avelumab聯合阿昔替尼的OS優於舒尼替尼。在低危人群中，免疫聯合治療的PFS優於舒尼替尼，但OS沒有差異。
CheckMate 9ER研究旨在評估納武利尤單抗聯合卡博替尼對比舒尼替尼用於晚期ccRCC的療效和安全性。2020年ESMO會議上公佈的資料顯示，納武利尤單抗聯合卡博替尼的主要和次要終點均優於對照組舒尼替尼（PFS：HR 0。51，P＜0。0001；OS：HR 0。60，P＜0。0010；ORR：55。7% vs。 27。1%，P＜0。0001）。2021年ASCO GU會議上更新的結果顯示，在整體人群和肉瘤樣變人群中，納武利尤單抗聯合卡博替尼療效均優於舒尼替尼（mPFS：17個月 vs。 8。3個月；mOS：NR vs。 29。5個月；ORR：54。8% vs。28。4%）。在肉瘤樣變人群中，納武利尤單抗+卡博替尼（n=34）對比舒尼替尼（n=41）的PFS、OS、ORR獲益更明顯（mPFS：10。3 vs。 4。2個月；mOS：NR vs。 19。7個月；ORR：55。9% vs。 22。0%）
CLERA研究旨在評估帕博利珠單抗聯合侖伐替尼或依維莫司對比舒尼替尼作為晚期RCC患者一線治療的療效和安全性，該研究為晚期腎癌提供新的一線免疫聯合治療選擇。研究共入組了1069例患者，中位隨訪27個月，結果顯示：
相較於舒尼替尼，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼組PFS顯著延長（23。9 vs 14。7個月）。所有的亞組結果分析均顯示侖伐替尼聯合帕博利珠單抗均優於舒尼替尼單藥。
患者總生存率分析結果顯示，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗組24個月OS率為79。2%，而舒尼替尼組為70。4%。此外，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗組反應持續時間為25。8個月，舒尼替尼組為14。6個月。
安全性方面，在所有治療組中，≥10%的患者發生的≥3級不良事件包括腹瀉、高血壓、脂肪酶水平升高和高甘油三酯血癥。侖伐替尼聯合帕博利珠單抗組因不良反應導致停藥的平均時間為8。97個月，舒尼替尼組為4。57個月。
2021 EAU最新指南推薦
圍手術期腎細胞癌免疫治療的展望
KEYNOTE-564研究是一項RCC患者術後進行輔助治療的全球多中心、雙盲、隨機對照III期臨床試驗，旨在評估帕博利珠單抗作為單藥療法輔助治療腎切除術後有中高危、高危或M1無疾病證據（M1 NED）RCC患者的療效和安全性。研究共招募了950例患者，隨機接受帕博利珠單抗（每個週期的第1天靜注200mg，每3周為1個週期，最多治療17個週期）或安慰劑治療。主要終點為無病生存期（DFS），次要終點包括OS和安全性結果。2021 ASCO大會上，KEYNOTE-564研究公佈第一次中期分析結果。
根據IDMC進行的中期分析結果顯示，與安慰劑相比，接受帕博利珠單抗單藥治療的患者在DFS方面有統計學意義和臨床意義上的改善。帕博利珠單抗組和安慰劑組的預計2年DFS率分別為77。3%和68。1%，各亞組觀察到一致的DFS獲益。帕博利珠單抗組和安慰劑組的中位OS均未達到（HR=0。54，P=0。0164），兩組的預計2年OS率分別為96。6%和93。5%。該研究將繼續評估帕博利珠單抗是否能夠達到延長患者OS的關鍵次要終點。
安全性方面，帕博利珠單抗組和安慰劑組分別有32。4%和17。7%患者出現3~5級不良事件，兩組治療相關不良事件導致的停藥發生率分別為17。6%和0。6%。
總結
晚期一線多項PD-1聯合TKI均取得了積極結果，聯合方案的ORR為55%-73%，PFS最長達2年，OS超過45個月，已成為各大指南推薦的標準治療方案。
KEYNOTE-564研究是首個報道陽性結果的RCC輔助免疫治療研究，DFS結果有統計學和臨床意義改善；OS結果初步顯示獲益，最終結果有待進一步隨訪。
免疫治療在腎細胞癌圍手術期療效初顯，IMotion010、CheckMate914、RAMPARK及PROSPER RCC研究將進一步提供圍手術期免疫治療循證醫學證據。