臨床試驗丨結直腸癌(五)

結直腸癌(Colorectal Cancer,CRC)

放眼全球和中國,結直腸癌是導致死亡的主要癌症之一,位列第三大常見癌症,美國癌症學會(ACS)研究團隊近期在在ACS旗下影響因子高達223.7的醫學“神刊”CA:A Cancer Journal for Clinicians釋出了2020年美國結直腸癌統計報告,報告指出,

結直腸癌的疾病負擔正在迅速轉移到年輕人身上

GLOBOCAN 2018估計全球結直腸癌新發病例和死亡病例分別為185萬和88萬,其中我國分別各佔28%。最新中國腫瘤登記資料顯示,2015年全國結直腸癌新發病例數為38。8萬,死亡病例數為18。7萬,其發病數和死亡數分別位列我國惡性腫瘤第3位和第5位。在過去10多年間,我國結直腸癌的生存率呈逐漸上升趨勢,2012-2015年男性和女性的結直腸癌5年生存率分別為56。3%和57。7%。

據臨床公示資訊平臺顯示,以下臨床試驗正在招募晚期結直腸癌患者,試驗藥物為AL2846膠囊。

臨床招募資訊如下

試驗名稱:

AL2846聯合標準化療治療晚期結直腸癌臨床研究

試驗藥物:

AL2846膠囊

適應症:

晚期結直腸癌

入選標準:

經組織和/或細胞學確診的晚期轉移性結直腸癌患者;

既往僅接受過一線針對轉移性疾病的治療方案,含氟嘧啶類和奧沙利鉑或伊立替康(聯合或不聯合貝伐珠單抗/西妥昔單抗)的治療方案且治療失敗;

至少有一個可測量病灶(根據 RECIST 1。1);

入組前系統化療或者其它抗腫瘤治療完成至少4周(口服的氟尿嘧啶類藥物至少停用2周);全身或區域性姑息性放療完成至少4周;

18~75歲;ECOG體力狀況:0~1分;預計生存期超過3個月;

主要器官功能正常,即符合下列標準:血常規檢查(14天內未輸血、未使用造血刺激因子類藥物糾正狀態下):血紅蛋白(Hb)≥90g/L;絕對中性粒細胞計數(ANC)≥1。5×109/L;血小板(PLT)≥100×109/L;生化檢查:谷丙轉氨酶(ALT)及穀草轉氨酶(AST)≤ 2。5×ULN(腫瘤肝臟轉移者,≤ 5×ULN);血清總膽紅素(TBIL)≤1。5×ULN(Gilbert綜合症患者,≤ 3×ULN);血清肌酐(Cr)≤1。5×ULN,且肌酐清除率≥60ml/min;凝血功能:活化部分凝血活酶時間(APTT)、國際標準化比值(INR)、凝血酶原時間(PT)≤1。5×ULN;多普勒超聲評估:左室射血分數(LVEF)≥50%。

育齡期女性應同意在研究期間和研究結束後6個月內必須採用避孕措施(如宮內節育器[IUD],避孕藥或避孕套);在研究入組前的7天內血清或尿妊娠試驗陰性,且必須為非哺乳期患者;男性應同意在研究期間和研究期結束後6個月內必須採用避孕措施的患者;

患者自願加入本研究,簽署知情同意書,依從性好。

排除標準:

5年內受試者既往或同時患有其它惡性腫瘤(已治癒的面板基底細胞癌和宮頸原位癌除外);

既往接受放療、化療、手術治療,在治療完成後(末次用藥),距首次給藥不足4周、口服靶向藥不足5個藥物半衰期者(按時間長者計算);或口服氟尿嘧啶類藥物不足14天,絲裂黴素C以及亞硝基脲不足6周者;

具有影響口服藥物的多種因素(比如無法吞嚥、胃腸道切除術後、慢性腹瀉和腸梗阻等)者;

目前有活動性胃十二指腸潰瘍、潰瘍性結腸炎、腸梗阻等消化道疾病或研究者判定的可能引起消化道出血或者穿孔的其他狀況;或者既往有腸穿孔、腸瘻史;或者有明確的胃腸道出血顧慮患者;

不能控制的需要反覆引流的胸腔積液、心包積液或腹水;

6個月內有動脈或深靜脈血栓事件,如腦血管意外(包括暫時性缺血性發作)、深靜脈血栓及肺栓塞者;

已知對研究藥物或其任何輔料過敏的受試者;

影像學(CT或MRI)顯示腫瘤侵犯大血管或與血管分界不清;

首次給藥前8周內出現不可控制的腦轉移症狀、脊髓壓迫、癌性腦膜炎,或篩選時CT 或MRI 檢查發現腦或者軟腦膜的疾病者;

先前治療引起的不良事件未恢復至≤CTCAE 1度的患者(不包括脫髮和奧沙利鉑引起的≤2級的神經毒性);

計劃接受FOLFIRI化療方案的受試者,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGT1A1*28和*6)純合變異型或雙雜合變異型;

具有精神類藥物濫用史且無法戒除或有精神障礙者;

存在任何重度和/或未能控制的疾病的患者,包括:血壓控制不理想的(收縮壓≥150 mmHg,舒張壓≥100mmHg)患者;首次給藥6個月內出現不穩定心絞痛、心梗、≥2級充血性心功能衰竭,或需治療的心律失常(包括QTc≥480ms);活動性或未能控制的嚴重感染(≥CTC AE 2級感染);肝硬化、失代償性肝病,活動性肝炎*或慢性肝炎接受抗病毒治療;活動性肝炎(乙肝參考:乙肝參考:HBsAg陽性且HBV DNA檢測值超過正常值上限,經抗病毒治療後降至正常值範圍內者可以納入;丙肝參考:HCV抗體陽性,且HCV病毒滴度檢測值超過正常值上限);有免疫缺陷病史,包括HIV陽性或患有其它獲得性、先天性免疫缺陷疾病,或有器官移植史者;糖尿病控制不佳(空腹血糖≥CTCAE 2級);腎功能衰竭需要血液透析或腹膜透析;尿常規提示尿蛋白≥++,且證實24小時尿蛋白定量>1。0 g者;

曾接受過異體器官移植(角膜移植除外),造血幹細胞移植或骨髓移植者;

首次給藥前4周內,參加過其抗腫瘤的干預性臨床試驗;

經研究者判斷,患者有其他可能導致本研究被迫中途終止的因素,如其他的嚴重疾病(含精神疾病)需要合併治療,有嚴重的實驗室檢查異常,伴有家庭或社會等因素,會影響到患者的安全,或資料及樣品的收集。

轉移性結直腸癌

大多數轉移性結直腸癌(mCRC)患者無法治癒,只有一部分患有肝和/或肺隔離轉移性疾病,區域性復發或有限的腹腔內疾病的患者可以透過手術治癒。

對於其他患有mCRC的患者,治療是姑息性的,通常包括全身化療,常用的藥物列舉如下:

氟嘧啶類藥物(包括氟尿嘧啶[FU],通常與亞葉酸鈣[LV]靜脈內給予,以及口服藥物卡培他濱,S-1和替加氟加尿嘧啶[UFT])。

伊立替康(Irinotecan),既可作為單一療法,也可與其他活性劑聯用。

奧沙利鉑(Oxaliplatin),僅在與第二種細胞毒性劑(最常見的是氟嘧啶)結合時才具有活性。

西妥昔單抗和帕尼單抗,兩種針對表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體(MoAb),僅對RAS / BRAF野生型腫瘤有效。

貝伐單抗是靶向血管內皮生長因子(VEGF)的MoAb,雷莫昔單抗是免疫球蛋白G1(IgG1)類的重組MoAb,與VEGF受體2(VEGFR-2)結合,從而阻斷了受體的啟用。

靜脈注射阿柏西普是一種重組融合蛋白,由與人IgG1 Fc部分融合的人VEGF受體1(VEGFR-1)和VEGFR-2的VEGF結合部分組成,可作為誘餌受體,阻止血管內和血管外VEGF-A ,VEGF-B和胎盤生長因子(PlGF)與它們的受體結合。

Regorafenib,一種血管生成酪氨酸激酶(包括VEGF受體1至3)以及其他膜和細胞內激酶的口服活性抑制劑。

Trifluridine-tipiracil(TAS-102),一種口服細胞毒劑,由核苷類似物trifluridine(一種抑制胸苷酸合酶的細胞毒性抗代謝藥,在腫瘤細胞中修飾後,摻入DNA中,引起鏈斷裂)和tipiracil(一種有效的胸苷磷酸化酶抑制劑,可抑制三氟吡啶代謝並具有抗血管生成特性。

在BRAF抑制劑encorafenib,其被批准,結合西妥昔單抗,用於治療的RAS野生型,BRAF V600E突變的結直腸癌,現有治療後。

免疫療法針對靶向程式性死亡受體1(PD-1;即nivolumab,pembrolizumab)的免疫檢查點抑制劑,有或沒有針對不同檢查點的細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4,即ipilimumab)的免疫檢查點抑制劑可能對晚期高微衛星不穩定性(MSI-H)或錯配修復(dMMR)不足的mCRC有益,對於pembrolizumab而言,對於具有高腫瘤突變負擔(TMB)的熟練MMR腫瘤可能是有益的。

Larotrectinib和entrectinib是原肌球蛋白受體激酶(TRK)抑制劑,已被批准用於治療TRK融合陽性癌症。

人表皮生長因子受體2(HER2)-overexpressing腫瘤可能對治療的靶向HER2,包括響應曲妥珠單抗加帕妥珠單抗或拉帕替尼或抗體-藥物偶聯物FAM -曲妥單抗deruxtecan。

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