原發性肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是全世界常見的惡性腫瘤之一，也是慢性肝病患者最常見的死亡原因，是我國癌症死因的第二位。我國是肝癌大國，全世界一半左右的肝癌發生在中國，肝癌的五年總生存率目前僅為14。1%，每年的肝癌發病率和病死率非常接近。肝癌長期生存率低的主要原因，首先在於肝癌高危人群篩查沒有普及，早期診斷率低，導致70%～80％的患者在診斷時已經是中晚期，如果能夠早期發現和早期診斷，可以施行肝切除術和肝移植等根治性手段，可明顯改善肝癌患者預後；其次，肝癌切除術後5年復發轉移率高達40%～70%。
現有的診療策略和措施對降低肝癌的5年總病死率非常有限，因此探索新的肝癌篩查、診療策略極其迫切。全國多中心前瞻性肝癌極早期預警篩查（ProspectivesuRveillance for very Early hepatoCellular cARcinoma，PreCar）專案專家組查閱國內外大量文獻，結合臨床實踐以及肝癌肝病相關的規範、指南和專家共識，對肝癌早期篩查的策略和流程進行了充分調研討論，並形成了共識意見，旨在進一步改進風險人群早期肝癌發病預警、篩查和診斷方法，增強檢查針對性並提高患者依從性，從而提高肝癌早期診斷率，實現早治獲益。本共識中“肝癌”指“HCC”。
一、目標人群
據Globocan2020資料統計，中國2020年原發性肝癌發病率居惡性腫瘤第5位，新增41萬例，其中男性30。3萬例，年齡標化發病率（ASIR）分別為男性27。6/10萬、女性9。0/10萬；近5年全球肝癌平均年發病例數為99。5萬例，其中中國42。3萬例，佔全球42。5%。儘管近年我國肝癌發病率和病死率呈下降趨勢，但由於人口基數大、老齡化等因素，肝癌負擔仍較為嚴重，肝癌人群篩查有其必要性和緊迫性。
全球肝癌發病平均年齡存在地區差異，亞洲和非洲國家發病年齡多為30~60歲，肝癌BRIGDE研究結果表明中國、日本、韓國，歐洲和北美洲肝癌的平均發病年齡分別為52、69、59、65歲和62歲。根據國家癌症中心2019年釋出的資料，2015年全國肝癌發病率隨年齡增長而逐漸增加，30歲以下年齡組發病率保持較低水平，30歲及以後開始快速升高，80~84歲年齡組發病率達到高峰，男性發病率（38。98/10萬）明顯高於女性（14。26/10萬）。
中國一項納入2016至2018年間14 891例肝癌的研究結果顯示，≤ 39歲、>40～≤ 49歲、>50～≤ 59歲、> 60～≤ 69歲和≥ 70歲患者佔比依次為2。89%、14。59%、 29。47%、35。26％和17。79%；男女患病比例分別為76。01%和23。99% ；40歲開始，特別是男性，肝癌發病率明顯升高。
肝癌有明確的病因和危險因素，如乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精（乙醇）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、致癌物暴露和糖尿病等。各種原因導致的肝硬化是肝癌發生過程中最重要的環節，85%～95%的肝癌具有肝硬化背景。慢性HBV相關肝硬化患者肝癌年發生率為3%～6%，是我國肝癌的首要病因。隨著基礎和臨床研究的進步，HBV和HCV被有效抑制或根除，NAFLD相關肝癌的發病率呈上升趨勢，在歐美正在成為肝癌的重要病因，這導致了肝癌風險人群的變遷；據統計，我國普通人群NAFLD患病率為15% （6。3%～27。0%）。
我國《原發性肝癌診療規範（2019年版）》把年齡> 40歲的男性定義為肝癌風險更大的群體，推薦腹部超聲聯合甲胎蛋白（AFP）間隔6個月檢查1次。《中國臨床腫瘤學會原發性肝癌診療指南（2019）》推薦對於男性35歲以上、女性45歲以上的肝癌高危人群，應定期進行篩查。日本實施乙型肝炎、丙型肝炎篩查計劃，在確診的肝癌患者中巴塞羅那分期（BCLC）A期肝癌佔60%～65%，顯著高於全球早期肝癌診斷率的10%～30%，這說明分層監測有利於提高肝癌的早期診斷率。根據我國肝癌流行病學、規範和指南，我們推薦篩查的目標人群為慢性肝病或有肝癌家族遺傳史者，尤其是40~75歲的男性。
二、篩查方法
1．肝癌風險評估：
臨床上已有多個多引數模型用於評估人群發生肝癌的風險
，包括肝硬化背景下肝癌發生風險的多倫多風險指數（TorontoHCC risk index，THRI）；未接受抗病毒治療的HBV感染者發生肝癌的REACH-B風險模型、AGED模型 ；接受HBV抗病毒治療後肝癌風險預測的PAGE-B模型、mPAGE-B模型及SAGE-B模型；未經治療的HCV感染者發生肝癌風險模型及抗HCV治療後的肝癌風險模型；適於多病因肝癌風險分析aMAP模型和適於一般人群的多個模型等，可對風險人群進行分層富集，以提高人群篩查率以及早期肝癌的檢出陽性率，具體可參照《原發性肝癌的分層篩查與監測指南（2020版）》。其他的用於評估慢性肝病患者早期轉癌風險的預測模型如IPM風險指數模型和GALAD評分系統，在預測早期肝癌（BCLC0/A）方面均有一定的效能。
THRI模型納入了年齡、性別、肝硬化病因（自身免疫性肝病、脂肪性肝炎，未治療的慢性丙型肝炎或慢性乙型肝炎）以及血小板計數等4個引數，總計366分。低危組（
REACH-B模型引數包括性別、年齡、丙氨酸轉氨酶、HBeAg狀態和HBVDNA水平，其中評分值0~5分為低危、6~11分為中危和12~17分為高危。最低分組（0分）人群10年內的肝癌發生率為零，最高分組（17分）人群3、5、 10年內肝癌發生率分別達23。6%、47。4％和81。6%。AGED模型基於性別、年齡、HBeAg狀態和HBV DNA水平4個引數構建，其高危組（≥10分）20年內發生肝癌的風險是低危組（≤4分）的20。3倍。尤其重要的是，低危組發生肝癌的風險與無HBV感染的普通人群已經基本一致，這提示低危組的HBV感染者，並無必要和高危組一樣接受相同的肝癌監測方案。但該模型是基於一個觀察自然轉歸的佇列，未進行過抗病毒治療，這與我國當前的臨床實踐不符。PAGE-B模型用於評估抗病毒治療後HBV感染患者發生肝癌的危險度，包括年齡、性別和血小板計數3個引數，但該模型的佇列是來自歐洲的慢性乙型肝炎患者，需要在中國人群中進一步驗證。
最近，基於全球11個前瞻性佇列的17374例的慢性肝病長期隨訪佇列而構建的aMAP風險模型，是中國學者提出的適用於各病種（乙型肝炎、丙型肝炎和脂肪肝等）、各種族（亞洲人、西方人等）的慢性肝病肝癌預測模型。aMAP評分利用患者的年齡、性別、白蛋白、膽紅素水平和血小板這5個常見的檢驗指標，將患者的肝癌發生風險綜合評分為0~100分，並將其區分為低風險組（0~50分）、中風險組（50~60分）和高風險組（60~100分），對應的3或5年的肝癌累積發生率分別為0/0。8%、1。5%/4。8%和8。1%/19。9%。其中，低風險組佔總人群約45%，肝癌年發生風險小於0。2%，認為可免於頻繁肝癌篩查，這樣可顯著減輕患者經濟負擔，節省醫療資源。
推薦選用aMAP等評分系統作為社群人群肝癌發生風險的評估模型（初篩）
，提高中國人肝癌知曉率、早診率，最終降低肝癌病死率。
2．AFP／異常凝血酶原（DCP）：
AFP是診斷肝癌的血清標誌物之一
。中國臨床腫瘤學會（CSCO）《原發性肝癌診療指南（2020）》指出“AFP陽性是指AFP ≥400 ng/ml，且排除慢性或活動性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及妊娠等，高度懷疑肝癌”，但仍有約30％的肝癌患者血清AFP始終為陰性，且在一些慢性肝炎、肝硬化等肝癌的高危人群中AFP也會升高。腫瘤直徑2～5cm的肝癌中，AFP陰性（
DCP又稱PIVKA-II，是伴隨肝癌特異產生的異常凝血酶原。作為AFP的補充，DCP對於AFP陰性的肝癌具有一定的診斷價值，已作為肝癌腫瘤標誌物進入臨床應用階段
。有研究報道，DCP≥ 40 mAU/ml診斷早期肝癌的靈敏度和特異性分別為64%和89%，準確度為86。3%。在極早期（BCLC0期）和早期（BCLCA期）肝癌中，DCP檢出肝癌的比例（55。6%，61。1%）都明顯高於AFP（22。2%， 16。7%），對於中晚期肝癌（BCLCB/C期）的檢出比例，DCP也高於AFP但差距變小。
AFP與DCP聯合檢測，可提高肝癌檢出的靈敏度和特異性
。日本將DCP聯合AFP、AFP-L3作為肝癌早期診斷和篩查的標誌物。《中國肝癌診療規範（2019）》推薦對血清AFP陰性人群，可藉助AFP-L3和DCP聯合檢測以提高早期肝癌的診斷率。因此推薦AFP和DCP聯合檢測作為醫院門診或體檢機構肝癌篩查的血清學標誌物，提高早期肝癌檢出率。
3．腹部超聲（US）／磁共振成像（MRI）：
US是肝癌篩查和診斷中應用最廣泛的檢查。傳統超聲對臨床各期肝癌的診斷靈敏度約為84%，但對早期肝癌的靈敏度與特異性均較低，分別為63%（95%CI：48%～75%）和45% （95%CI ：30%～62%）；對肝硬化患者早期癌變的檢出靈敏度僅為47%（95%CI：33%～61%），聯合AFP後可明顯提升在早期肝癌中檢出的靈敏度。
肝癌的發生發展大多遵循從慢性肝炎、肝硬化、肝硬化再生結節（RN）、低級別不典型增生結節（LGDN）、高級別不典型增生結節（HGDN）、極早期肝癌、早期肝癌、進展期肝癌這一過程，這是一個多步驟從分子到臨床的演變過程。研究結果顯示，LGDN進展為肝癌的1、3、5年累積發生率分別為2。6%、30。2%和36。6%，HGDN進展為肝癌的1、3、 5年累積發生率分別為46。2%、61。5％和80。8%。因此， LGDN與HGDN均被認為是肝癌的癌前病變，而MRI對肝臟結節的鑑別診斷有較高的靈敏度和準確性。採用肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查≤ 2 cm肝硬化結節，敏感度、特異性分別為96。6％和92。7%；MRI增強掃描對HGDN具有高靈敏度（94。7%）和特異性（99。3%），可較準確鑑別早期肝癌和HGDN。對407例肝硬化患者進行的前瞻性比較研究中，在檢出的43例肝癌患者中，增強MRI的早期肝癌檢出率（86%）明顯高於US監測（27。9%）（PP=0。004）。鑑於增強MRI對肝癌及其癌前病變的診斷具有較高的敏感度，在一些國家已被列入肝癌的一線監測和診斷方法。
US易受操作者經驗和患者肥胖的影響，對於早期肝癌的靈敏度低，但其操作簡便、靈活、無創和價格低，推薦作為初篩後的人群進行進一步分層富集的工具；MRI用於分層後的高危/極高危人群的加強篩查和早期肝癌的影像學診斷。
4．液體活組織檢查：
（1）cfDNA全基因組測序：
cfDNA是細胞釋放入血的遊離DNA片段，大量研究證明癌症患者的cfDNA中會出現腫瘤相關的變異特徵，透過檢測血漿中cfDNA癌症極早期標誌物，可極早期預警癌症風險。利用cfDNA全基因組測序（WGS）和5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC）檢測技術構建的多組學多維度HIFI評分系統，區分肝癌和非肝癌的靈敏度可達95。42%，特異性達97。83%。另一方面，HIFI診斷模型在5-hmC未診斷出的假陰性案例中同樣表現出色；對於AFP或DCP陰性患者，HIFI檢出靈敏度也較高（90。9%～96。9%），大大降低臨床漏檢率；對於極早期（0期）和早期（A期）肝癌， HIFI檢測的準確性（88。9%，94。4%）均高於AFP （22。2%， 16。7%）和DCP （55。6%，61。1%）。現有研究資料表明HIFI評分效能較穩定，重複性高，不受篩查物件肝病史、臨床病理特徵和地域影響，在篩查和診斷極早期／早期肝癌方面的表現優於現有的AFP/DCP，可作為個體化篩查或診斷的補充。
（2）cfDNA甲基化／5-羥甲基化：
DNA表觀修飾與腫瘤發生、發展密切相關，且這種改變被認為發生在遺傳學改變之前。外周血cfDNA的甲基化檢測，是近年腫瘤另一種無創早期診斷方法。Xu等檢測了cfDNA特定位點的甲基化水平，利用1098例肝癌患者和835例健康人群的cfDNA樣本，基於10個甲基化基因構建了一個早期肝癌診斷預測模型，靈敏度為83。3%，特異性為90。5%。另有研究篩選了3個甲基化標記基因（HOXA1，TSPYL5， B3GALT6）和AFP、年齡構建了一個早期肝癌檢測模型，靈敏度為70%，特異性為89%。在HIFI模型構建過程中，透過對肝癌組和健康對照人群進行比較，發現了肝癌中獨特的5-hmC修飾位點，並利用這些位點構建分類器，可以很好區分肝癌與非肝癌人群，驗證集中的靈敏度83。16%，特異性90。50%；測試集為77。36%，90。66%，在極早期、早期肝癌的診斷方面也顯示出優於血清標誌物的較好效能。應用5hmC-Seal技術，Cai等從2 554例中國人的cfDNA樣本中獲得了全基因組的5hmC模式，建立了早期肝癌的32基因診斷模型，驗證集區分早期肝癌（0/A期）和非肝癌的靈敏度為82。7%，特異性為76。4%。cfDNA表觀遺傳學修飾檢測有一定的應用潛力，但其靈敏度和特異性還需進一步提升，可以作為個體化診斷的補充。
（3）cfDNA基因突變：
（4）微小RNA （miRNA）：
miRNA是由21~25個核苷酸構成的非編碼小分子RNA，透過與靶mRNA的結合，調節靶蛋白的表達，參與調節腫瘤的發生和發展，具有組織特異性、腫瘤特異性、可由外泌體途徑分泌入血及穩定性強等特點。血清miRNA作為潛在診斷標誌物已取得一定的進展。在一項有934例受試者（健康人、慢性乙型肝炎、肝硬化和HBV相關的肝癌患者）的研究中，利用血漿樣本大規模篩選了723個miRNAs。從中選擇7個特異miRNA構建了肝癌的診斷模型，可以區分肝癌與健康人群（靈敏度83。3%，特異性93。9%），肝癌與肝炎（靈敏度79。1%，特異性76。4%），肝癌與肝硬化（靈敏度75。0%，特異性91。1%）。其他類似研究也證明miRNA在肝癌診斷中有一定的應用價值，但技術的靈敏度和特異性需進一步改進，其應用價值亦需大樣本、多中心臨床驗證，可作為個體化診斷的補充。
（5）外泌體：
外泌體是直徑大約為30~150nm的包裝囊泡，由多種細胞分泌，攜帶大量蛋白質（如細胞因子、生長因子）及功能性的mRNAs、miRNAs等生物活性物質，與多種疾病的發生和程序密切相關。一項研究對80例組織學確診的肝癌患者和30例正常對照者進行的血清外泌體miRNA分析，發現了8個在肝癌和健康人血清樣本之間有顯著差異的miRNA，可作為肝癌診斷的標誌物；同時發現外泌體與腫瘤大小存在顯著相關性，攜帶與不攜帶miR-106a的患者存在明顯的預後差異。另一項研究透過對51例肝癌和38例非肝癌佇列的miRNA測序（miRNA-seq），比較了肝癌和非肝癌的miRNA譜差異，從中鑑定了兩對miRNAs（miR-584-5p/miR-106-3p和miR-628-3p/miR-941）可以區分肝癌患者與非肝癌人群，檢測靈敏度為94。1%，特異性為68。4%。證據表明，肝癌特異的外泌體小RNA和蛋白訊號可能是肝硬化早期惡性轉化的有價值的生物標誌物，但目前仍缺乏大樣本多中心驗證其臨床應用價值。
推薦篩查方法：
（1）優先推薦aMAP等利用易於獲取的臨床指標構建的肝癌風險評分系統對慢性肝病人群進行分層，提高篩查參與率；（2）AFP作為首選的血清學指標，聯合DCP和AFP-L3可明顯提升早期肝癌檢出靈敏度；推薦US為首選的影像學方法，AFP聯合US可提高早期肝癌的檢出率。MRI不適宜用於大規模人群篩查，可作為加強篩查或早期肝癌影像學診斷的工具；（3）現有液體活組織檢查方法在靈敏度、特異性或穩定性方面還面臨挑戰，尚不能用作為單獨手段進行肝癌早篩或監測，可作為個體化篩查或診斷的補充，對高危人群進一步濃縮，篩選出極高危的早期／極早期肝癌患者。
三、肝癌早篩的建議流程
專家組建議針對我國人群肝癌早篩採用類似“金字塔”式的精準化分層篩查策略，逐層富集濃縮風險人群，見圖1。
注：US：腹部超聲；MRI：磁共振成像；AFP：甲胎蛋白；DCP：異常凝血酶原
▲圖1 肝癌早篩"金字塔"模式
初篩：
對肝癌篩查目標人群的肝癌發生風險進行分層，從中識別出中高風險人群，即初篩。初篩採用的方法可為影像學（US）、血清標誌物（AFP/DCP）、肝癌風險評估模型（aMAP等）以及cfDNA全基因組測序等液體活組織檢查。對於社群人群推薦利用肝癌風險評估模型進行初篩，根據評分把目標人群分為高危組、中危組和低危組；低危組肝癌發生風險與健康人群無差異，可免於每6個月1次的US檢查，延長篩查間隔至每1年1次US+AFP檢查，從而最佳化資源配置提高篩查率；中危人群建議每6個月1次US+AFP常規篩查以及進一步篩查；高危人群建議每3~6個月1次US+AFP常規篩查以及進一步篩查，或每6個月1次MRI加強篩查。對於醫院人群可根據國家衛健委《原發性肝癌診療規範（2019年版）》的規定，每6個月1次US+AFP常規篩查以及進一步篩查，或每6個月1次MRI加強篩查。對於有意願充分評估肝癌發生風險的個體，可與患者充分溝通後，選擇cfDNA全基因組測序等液體活組織檢查完成初篩，cfDNA全基因組測序結果為低風險的篩查物件，後續推薦每6~12個月1次US+AFP常規篩查以及進一步篩查，檢測結果為高風險的篩查物件則按極高危人群進行管理和監測。
精篩：
對於初篩的中高危人群，其肝癌或癌前病變的發生風險明顯升高，因此建議對這部分人群進一步篩查以富集出極高危人群，即精篩。精篩可採用US/MRI、AFP/DCP或cfDNA全基因組測序等液體活組織檢查方法。根據《原發性肝癌二級預防指南（2021年版）》，如果US發現≤ 2 cm結節或不典型佔位性病變，則肝癌發生風險等級升為極高危；如果AFP陽性（≥ 20ng/ml），或伴有DCP≥ 40 mAU/ml或AFP-L3≥ 15%，則肝癌發生風險也升為極高危；如果cfDNA全基因組測序結果為高風險，則提示肝癌發生風險升級為極高危。
早診：
根據《原發性肝癌二級預防共識（2021年版）》，極高危人群實施最嚴密的分層管理和監測時間間隔，推薦每3個月1次US+AFP常規篩查，6個月1次MRI加強篩查。對US檢出≤ 1 cm結節的患者，需觀察結節大小的變化和影像學特徵的改變，因此每3個月需US複查，如結節增長或結節在1~2cm且AFP>20 ng/ml應啟動肝癌加強篩查流程，優選採用肝膽特異性對比劑的增強MRI以鑑別結節性質。如果影像學檢查不能確定結節或病變性質者，可考慮在影像引導下行診斷性肝穿刺活組織學檢查。
每一個篩查週期，需要對篩查物件進行風險評估，如果評估結果無變化，則維持原定監測方法和週期；如果風險增加，需相應提高分層等級並執行新層級的監測方案。最終透過初篩、精篩、早診逐級濃縮的金字塔模式，提高早期肝癌檢出效率。
執筆者：
樊蓉（南方醫科大學南方醫院）
陳磊（海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院、國家肝癌科學中心）
杜魯濤（山東大學第二醫院）
錢雲松［中國科學院大學寧波華美醫院（寧波市第二醫院）］
汪慧（海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院）
共識制訂專家組成員（按姓氏漢語拼音排序）：
柏鬥勝（蘇北人民醫院）
白紅蓮（廣東省佛山市第一人民醫院）
陳剛（福建省腫瘤醫院）
陳建國（啟東肝癌防治研究所、南通大學附屬腫瘤醫院）
陳金明［內蒙古醫科大學赤峰臨床醫學院（赤峰市醫院）］
鄧國宏［陸軍軍醫大學附屬第一醫院（重慶西南醫院）］
鄧勤智［中國科學院大學寧波華美醫院（寧波市第二醫院）］
甘洪穎（武漢市中心醫院）
高普均（吉林大學第一醫院）
高沿航（吉林大學第一醫院）
高玉金（徐州市傳染病醫院）
何方平［中山大學附屬第八醫院（深圳福田）］
侯金林（南方醫科大學南方醫院、南方醫科大學深圳醫院）
胡和平（海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院）
胡耀仁［中國科學院大學寧波華美醫院（寧波市第二醫院）］
黃楊卿［上海市（復旦大學附屬）公共衛生臨床中心（復旦大學附屬中山醫院南院）］
黃祖雄（福建醫科大學孟超肝膽醫院）
蔣國慶（蘇北人民醫院）
李暉（南方醫科大學南方醫院）
梁敏鋒（廣東省佛山市第一人民醫院）
林春（福建醫科大學孟超肝膽醫院）
林明華（福建醫科大學孟超肝膽醫院）
劉景豐（福建省腫瘤醫院）
劉小龍（福建醫科大學孟超肝膽醫院）
劉中華［內蒙古醫科大學赤峰臨床醫學院（赤峰市醫院）］
潘晨（福建醫科大學孟超肝膽醫院）
沈峰（海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院）
孫劍（南方醫科大學南方醫院）
王傳新（山東大學第二醫院）
王春穎（徐州市傳染病醫院）
王紅陽（海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院、國家肝癌科學中心）
王磊（山東大學第二醫院）
吳小進（徐州市第一人民醫院）
夏傑［陸軍軍醫大學附屬第一醫院（重慶西南醫院）］
夏勇（海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院）
楊應成（海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院）
楊遠（海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院）
姚履楓（福建醫科大學孟超肝膽醫院）
葉一農（廣東省佛山市第四人民醫院）
於豔龍［內蒙古醫科大學赤峰臨床醫學院（赤峰市醫院）］
曾永毅（福建醫科大學孟超肝膽醫院）
張繼明（復旦大學附屬華山醫院）
張順［中國科學院大學寧波華美醫院（寧波市第二醫院）］
鄭丹（武漢市中心醫院）
周偉平（海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院）
本文來源：中華肝臟病雜誌， 2021，29：網路預發表。
轉自：中華醫學期刊網