文｜時光派作者@果熊
關注面板衰老與面部年輕化，活著就是當旬期
你是否經常感到胃灼熱，像肚子裡揣了一個火盆，睡不著覺？你是否會被不經意間反流入口的胃酸，嗆辣到跳腳？你是否一瞬間感覺有針刺胸口，切身體驗“扎心”感受？
如果你有這些症狀，那麼你大機率是患上了一種叫作胃食管反流病（GERD）的疾病；醫生們習慣稱呼它的英文縮寫——“嗝嘚兒”，生動形象。*GERD：gastroesophageal reflux disease
圖注：胃食管反流病蒙特利爾共識分類標準（Am J Gastroenterol。 2006。）
GERD發病人數激增，還是種“老年病”
1995年之前，美國GERD的患病率在10%-20%左右。千禧年以後，這個數字大幅激增［1］，據最新統計，目前有約18。1%-27。8%的美國人受到GERD困擾［2］。
我國也有患病人數上漲的趨勢，中華醫學會消化內鏡分會副委員鄒曉平教授表示：“中國胃食管反流病患者數量高達1。65億，其中有約10%的患者會進展為更嚴重的食管炎。”［3］
GERD的發病率與嚴重程度都與年齡緊密相關，60歲至70歲是發病高峰［4，5］。專家們預計，隨著老齡化不斷加重，GERD的發病率還會再不斷上升［6］，它可能也是一種出人意料的衰老相關疾病。
“真兇”又是你！可惡的慢性炎症！
胃食管反流病為什麼會發生呢？在胃與食管之間，有一道“閘門”——食管下括約肌（LES），它產生壓力限制胃酸反流。
圖注：《工作細胞》裡的LES
圖注：實際的LES
胃內壓產生的反流推力過強，LES壓產生的阻力不足以應對，就會讓岩漿一般的胃酸衝破“閘門”，反流進入食管，再湧入口咽，所過之處“遍地焦土”。
圖注：《工作細胞》中描繪的高胃內壓引起胃酸反流過程
肥胖和暴飲暴食會長期增強胃內壓，因此，維持正常體重、適量飲食，是最首要的預防胃食管反流病的方法［7］。
1935年，美國紐約的一位胃腸病學家Asher Winkelstein在《美國醫學會雜誌》（JAMA）上首次描述了GERD（他當時命名為“潰瘍性食管炎”）。他認為，反流的胃酸對食管壁造成了化學腐蝕，人才會出現不適感［8］。
這一觀點沿用了40多年，沒有遭到任何質疑。直到現在，治療GERD的首選藥物仍是抑制胃酸分泌的質子泵抑制劑（PPI，一般叫“XX拉唑”）。
但是，化學腐蝕學說，顯然不足以完全解釋臨床中實際觀察到的現象：
●多達45%的GERD患者在接受PPI治療後，效果很差，甚至根本無效［8］；
●胃酸反流進入食管之後，並不是當下就腐蝕，而是數週之後才會出現表現［9］；
以及，最重要的——為什麼GERD的發病率和嚴重程度會隨年齡增長而增長？
直到近些年，在人和動物身上做的大量病理研究才為我們揭開真相的面紗：首先，食管表面的上皮細胞不會直接被胃酸溶解得灰飛煙滅，即使接觸胃酸也活得好好的，只是感受到刺激後，分泌出大量的炎性細胞因子。
圖注：食管上皮細胞在反流物刺激下分泌大量炎性趨化細胞因子
其次，這些炎性細胞因子召喚來大量炎症細胞，主要是T淋巴細胞［10］，炎症持續加劇，造成食管的細胞和細胞之間的連線分子（如Claudin 1/4）減少［11］。
圖注：研究人員在同一病人的食管組織觀察到炎症細胞（T細胞）浸潤增加現象
圖注：反流造成的食管組織內細胞連線分子減少
最後，一次又一次胃酸反流，反覆加劇食管的炎症，破壞食管的屏障功能，胃酸從“弱不禁風”的屏障間穿過，刺激神經引起灼燒和刺痛的感覺［12］。這種食管慢性炎症如果愈演愈烈，還可能逐步發展成為：糜爛性食管炎、Barrett食管（食管癌前病變），以及更可怕的食管腺癌［13］。
圖注：總結複習一下胃食管反流病的炎症學說
炎症學說的提出，所有之前存在的問題都能得到比較合理的回答：
●服用PPI降低胃酸酸度減輕刺激，“指標不治本”［14］，因為根源是炎症；
●炎症在深部，難怪即使食管表面看上去一切正常，也會產生灼痛［15］；
●反流反覆發作，炎症加劇，引起GERD症狀加重［16］；
●老年人因為炎性衰老引發免疫耐受性下降，食管炎症表現高發，更劇烈也更復雜［5，17］……
拿什麼拯救你？我的食管
既然致病機制發現了，是不是防治起來就很容易。這樣想就真是天真了，慢性炎症一直都是一道不好解的謎題。雖然大眾苦炎久矣，投入大量人力物力去研究它，但是參與慢性炎症發生的因素實在太多了，至今沒能把炎症的所有脈絡摸清，治療手段還處在“打地鼠”階段。
針對食管的炎症，一些科學家嘗試用“抗炎界祖師爺”，黃酮類物質槲皮素，修復食管屏障、緩解GERD，在臨床前動物實驗中，取得了較為喜人的成功［18］；隨後，免疫疾病領域的權威——北卡羅萊納大學教堂山分校，組織開展了槲皮素治療胃食管反流病的1期人體臨床試驗，完成了人員招募，尚待研究［19］。槲皮素等黃酮類物質的抗炎機制與抑制CD38有關。
CD38在淋巴細胞上大量表達，透過炎症因子釋放、炎症細胞募集、炎症細胞活化等多種方式介導慢性炎症過程［20］。
去年年尾的數篇重磅研究論文，更是把CD38視為造成年齡相關NAD+下降、加重炎性衰老的“頭號惡徒”。點選回顧：華人學者攻克衰老最大難題，端粒問題的根源在NAD+？
這些年異軍突起的NMN、NR這類NAD+前體，能透過補充NAD+來調節CD38，起到抗炎效果［21］，理論上也能夠減輕胃食管反流病的症狀。
目前還沒有相關的研究論文發表。但是筆者查詢資料時，在國外的養生論壇上，發現了有GERD病友，分享了透過NAD+前體緩解反流症狀的經驗。
就藥理機制而言：槲皮素與NMN/NR聯用，“查缺補漏”，對CD38進行全方位阻擊，可能帶來更強的對抗慢性炎症效果［22］。
我們非常期待有類似經歷的讀者朋友，在評論區或交流群內與我們多多分享相關經驗。資訊溝通，互相學習。
參考文獻：
［1］ Wong WM， Lim P， Wong BC。 Clinical practice pattern of gastroenterologists， primary care physicians， and otolaryngologists for the management of GERD in the Asia-Pacific region： the FAST survey。 J Gastroenterol Hepatol。 2004 Sep；19 Suppl 3：S54-60。
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［3］ 健康時報： 《中國胃食管反流病患者高達1。65億，誤診率很高》。 2020年7月31日。
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