又是個陰沉的早晨，因為科裡來了位年輕患者，我們的腫瘤科，很少來年輕人，每次見到那朝氣蓬勃的臉，看到他們充滿希望和熱情的眼睛，我總是心裡一緊又有些無奈。這次也不例外，是一位右腿疼痛了半個多月的女孩，平時喜歡打羽毛球，以為是扭傷了，可是膝蓋越來越腫，到醫院一拍片，就發現了一個大腫瘤，很快穿刺結果出來，病理是骨肉瘤，也就是骨頭上的肉瘤。
今天我們就藉此講講肉瘤吧。肉瘤是起源於骨和骨外結締組織（包括外周神經系統）的惡性腫瘤。肉瘤可起源於任何部位的間葉組織。軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma， STS）並不常見。在美國，每年診斷出13，000餘例，在全部新診斷的惡性腫瘤中佔比不到1%［1］，中國報告的軟組織肉瘤發病率約為2。38/10萬，每年新發病例約4萬人。一般而言，必須手術切除才可能治癒，但推薦存在肢體或淺表軀幹（胸壁、側腰、腹壁和脊柱旁肌肉組織）STS的患者要聯合放療，以最大程度降低區域性復發風險，並儘可能保留功能和改善長期生存質量。經過所有這些治療後，仍然有大量病人會復發，所以是預後不好的一個病種。
由於STS罕見且常需要多學科治療，最好在具有肉瘤治療專業技術的中心評估和治療，該中心應該有病理科、腫瘤外科、骨外科、整形外科、成人或兒童腫瘤內科、腫瘤放射科及理療科。STS的多學科治療方法可最佳化治療計劃，減少重複診斷性檢查，以及縮短接受根治性治療方案的等待時間。
此外，亞專科醫師提供的專業技術可改善臨床結局。例如，一項研究根據患者轉診到瑞典南部醫療保健區（South Sweden Health Care Region）腫瘤中心的時間，評估了375例肢體和軀幹STS患者的結局［2］。從未轉診的患者和僅在根治性手術後轉診的患者區域性複發率分別是術前轉診患者的2。4倍和1。3倍。
今天這個病人是膝蓋的骨肉瘤，屬於肢體肉瘤。
主要治療目標是實現長期生存、避免區域性復發、最大程度保留功能和儘可能減少併發症。由於各種不同解剖部位受累、組織學範圍，以及腫瘤級別和大小的差異，存在多種多樣的臨床情況。因此，大多數患者必須個體化治療。下列建議可作為一般治療指南：
●對於身體和技術條件允許手術的大多數肢體STS患者，我們推薦採用手術+放療。大多數情況下，與單獨進行根治性或擴大切除手術或者放療相比，聯合治療後腫瘤得到控制的可能性更高，且晚期功能和外觀結果更好。我們必須考慮患者的功能狀態、腫瘤行為的異質性和腫瘤部位，對肉瘤進行個體化多學科治療。
術前和術後放療的腫瘤學結局相似，但毒性反應有差異［3］。
●除了控制腫瘤，治療肉瘤時還必須優先保留功能，尤其是肢體肉瘤。目前對比各種治療的隨機試驗很少。對於中至高級別較大（>5cm）腫瘤患者，若無法參與試驗，但健康狀況適合且體能狀態良好，我們認為可以用放化療來替代單獨放療。尚未明確最佳的放化療方法，治療選擇通常取決於機構的專業能力、經驗和偏好。
另外，若患者存在區域性晚期或複發性較大肢體STS，可給予全身性新輔助化療，並聯合區域性熱療或區域性（動脈內）操作，例如隔離肢體輸注和隔離肢體灌注。這些治療尚未廣泛應用，但若有條件使用，則有可能為患者保肢。
●輔助化療對常見成人肢體STS的益處仍有爭議，其適應證或具體益處也缺少共識。應考慮患者的體能狀態、共存疾病因素（包括年齡）、疾病部位、腫瘤大小和組織學亞型，個體化分析輔助化療的適宜性。必須權衡潛在益處和預期的治療相關毒性，包括較年輕患者的不孕不育、心肌病、腎臟損傷、第二癌症和對生存質量的總體影響。
我們的方法與以下組織釋出的肢體和軀幹軟組織腫瘤多學科治療共識指南一致：美國放射腫瘤學學會（American Society for Radiation Oncology， ASTRO）［4］、歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology， ESMO）［5］和美國國家綜合癌症網路（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）［6］。
切除
— 對於幾乎所有肢體STS患者，必須對原發腫瘤進行廣泛手術切除，即原發性腫瘤完全整塊切除，不切入腫瘤組織，並有充分的正常組織邊緣完全包繞腫瘤。對於大多數患者，可以切除腫瘤並獲得充分的手術切緣，同時保留有功能的肢體；但對於小部分患者，可能最好選擇一期截肢術。我們這個病人，因為是膝關節的大腫瘤，所以需要做整個膝關節切除，和人工關節置換。好在這個手術非常成熟了，術後正常走路是沒有問題的。
手術技術
— 若有腫瘤假包膜，應圍繞假包膜以外明顯正常的未受累組織進行原發腫瘤的區域性擴大切除（即，切除整塊腫瘤）。
如果切到了腫瘤（即，病灶內手術）或切除不充分，可導致切除後有肉眼可見或顯微鏡下腫瘤殘留，則即便聯合放療，區域性失敗率也較高。手術切緣狀態是影響區域性控制的最重要外科因素，但尚不清楚最有利於區域性控制的確切陰性邊緣寬度（厚度）。“充分”切緣的定義可能取決於組織型別。例如，筋膜切緣可以比肌肉或脂肪的切緣窄。大多數醫生推薦，如果僅行手術，則切緣在各個方向的寬度至少應為1cm或包含筋膜屏障，但極少能在腫瘤四周均獲得此型別切緣，尤其是神經血管束周圍。如果採用手術+放療，一般認為手術切緣寬度更薄不會影響區域性控制。
由於肉瘤擴散到淋巴結並不常見，故在大多數病例中，僅當有臨床或影像學證據表明存在區域淋巴節轉移時才推薦行區域淋巴結清掃。
放療
— 放療+切除術可以減少截肢的必要，增加切除肉瘤的可能性，並能維持可接受的功能性結局和癌症結局。對於大多數STS患者，與單用保肢手術或放療相比，兩者聯合治療能實現更好的區域性控制，儘管並不能改善生存。
除了改善肢體STS的區域性控制，輔助放療對保肢率也有重要影響。在20世紀70年代，多達一半的肢體STS患者進行截肢。隨著放療和先進重建技術的出現，截肢率已降到1%左右，而總生存率未明顯下降［11-16］。
兩項隨機試驗分析了保肢手術+放療的益處，均顯示與單獨的保肢手術相比，保肢手術+放療可使區域性復發的絕對風險降低20%-25%，但未改善總生存情況［17，18］。
一項分析納入報告至監測、流行病學和最終結果（Surveillance， Epidemiology and End Results， SEER）資料庫的大量STS患者，聯合保肢手術時，中等劑量（50-65Gy）放療可有效根除超出肉眼病灶的顯微鏡下病灶延伸，其區域性控制率與截肢或採取“根治性”切緣的手術切除相當［11］。大多數病例系列研究報道，聯合治療對肢體高級別STS的區域性控制率為85%-90%，低級別STS為90%-100%，具體取決於腫瘤的大小［3，11，20-25］。
較高劑量的輔助放療也可以改善切緣陽性患者的結局［26，27］。目前規模最大的回顧性研究納入31年內154例切除了任何解剖學部位STS的患者，其中105例為肢體STS，9例為軀幹STS，患者的切緣陽性，並接受了以治癒為目標的放療［26］。對於所有患者，5年時的區域性控制率、無病生存率和總生存率分別為76%、47%和65%。下列患者的結局最好：肢體原發性腫瘤（5年的區域性控制率、無病生存率和總生存率分別為82%、48%和66%）；放療劑量>64Gy；有顯微鏡下（而不是肉眼可見）陽性切緣、腫瘤<5cm且位於淺表而不是深處。對於放療劑量>64Gy的患者，85%在5年時獲得區域性控制。
然而，陽性切緣區域性控制率仍比陰性切緣差，因此如果可以行額外的保守手術，優選再次切除以獲得陰性切緣。
有不需要放療的患者嗎？
— 有但是很少。隨著更好的放療技術應用於臨床，我們有更多的病人接受了放療，因為確實可以提高控制率，而副作用並不嚴重。
一般而言，我們僅將單獨手術切除用於直徑≤5cm的低級別淺表腫瘤的成人患者，以及某些存在單純肌內小腫瘤（即使級別較高）的患者，但前提是可獲得充分的手術切緣。
儘管現已明確高級別腫瘤的區域性復發風險較高，但低級別腫瘤的區域性復發風險並不都低。一項隨機試驗發現，放療對區域性控制的改善可能僅限於高級別組織病理學患者［17］。然而，另一項隨機試驗顯示，放療也能顯著降低那些低級別腫瘤患者的區域性復發風險（區域性複發率：聯合放療組5% vs 單純手術組30%）［18］。
術前與術後放療之間的選擇
— 輔助放療可以在術前（新輔助放療）或術後（輔助放療）給予。兩種方法都有潛在優勢。術前放療能夠向較小靶區給予較低劑量（50Gy）。術前放療預計還可減少腫瘤負荷，理論上有助於實施較保守的手術治療。術後放療可方便對腫瘤標本行組織學檢查，並且傷口併發症更少。
一般來說，對於大多數接受放療的患者，我們建議術前而不是術後實施。這包括大多數中或高級別腫瘤患者，以及外科醫生預計將獲得窄切緣或陽性切緣的低級別較大腫瘤患者。對於符合這些情況的肢體和淺表軀幹肉瘤患者，我們更傾向於選擇術前放療，因為急性傷口併發症通常可以處理，並且從長遠來看最終可以癒合，但遲發治療反應通常不可逆轉。
然而，部分患者仍可選術後放療，以作為原發性肢體或軀幹肉瘤的區域性控制治療的組成部分。
針對已接受術前或術後放療患者的回顧性觀察性研究發現，術前放療實現的區域性控制和疾病特異性生存率至少與術後放療相當［40-44］，甚至可能更好［45，46］。
一項Ⅲ期臨床試驗（SR2研究）納入了190例原發性（90%）或複發性（10%）肢體STS患者，並將其隨機分配至接受術前或術後放療，這些患者中83%為中或高級別STS［3］。術前放療組共94例患者，術前接受50Gy的放療，其中14例切緣陽性的患者術後追加了放療（16-20Gy）。術後放療者均接受初始放療野的50Gy放療，以及16-20Gy加量放療。併發症定義為，腫瘤切除後120日內傷口二次手術、需住院進行傷口護理，或者需要深部填充或長時間使用傷口敷料。由於在計劃的期中分析時發現非常顯著的結果，該研究終止。中位隨訪3。3年發現，術前放療組明顯更常發生急性傷口併發症（35% vs 17%）［3］。與急性傷口併發症相關的其他因素為：切除組織的體積和腫瘤位於下肢。
一份後來的更新資料顯示，中位隨訪6。9年時，術前放療組和術後放療組的區域性控制率無差異（均＞90%）［47］。區域和遠處複發率及無進展和總體生存率也相近。然而，與術前放療相比，術後放療患者明顯更常發生2-4級遲發毒性反應（86% vs 68%）。尤其是3級或4級皮下纖維化，術後放療組的發生率顯著更高（36% vs 23%）；3級皮下纖維化是指，重度硬結和皮下組織丟失或照射野線性攣縮>10%，4級為壞死。
術後放療組更常發生肢體水腫（23% vs 16%）和關節僵硬（23% vs 18%），但無統計學意義［48］。纖維化、水腫和關節僵硬都會對功能結局造成不良影響。
這項研究顯示，術前和術後放療的效果相似，術前放療患者中通常可逆轉的急性傷口癒合併發症發生率較高，但優勢是通常不可逆轉的遲發性併發症（包括3-4級纖維化）發生率較低。由於在兩組患者中，上肢腫瘤均很少出現急性傷口癒合併發症（其他研究報道的結果［49，50］），故這些資料提示這類患者優選術前放療。
術前調強放療
—美國放射治療腫瘤協作組（Radiation Therapy Oncology Group， RTOG）的一項研究對患者行靶區縮小的術前影象引導放療（image-guided radiotherapy， IGRT），也報道了良好的遲發毒性反應情況［52］。
但對於下肢肉瘤患者，還需要採取額外策略來進一步降低急性傷口癒合問題的風險（針對術前放療），或進一步降低遲發性治療相關反應的風險（針對術後放療）。例如，一項納入234例STS患者的觀察性研究顯示，與病例匹配對照組相比，採用加速康復外科（enhanced recovery after surgery， ERAS）專案減少了併發症，包括傷口併發症更少和住院時長更短［53］。
根治性放療
— 若患者身體方面不適合手術，或者無法在切除的同時保留功能且不接受截肢，則可以考慮單獨放療［57-59］。肉瘤細胞系對放療的敏感性並不比上皮細胞系差［60］。黏液脂肪肉瘤是對放療特別敏感的亞型［61］。
對於小的肉瘤，單獨放療可以取得較好的區域性控制率。然而，對於體積估計在15-65mL（球體直徑3-5cm）的腫瘤，需要大劑量放療（>75Gy），才能使區域性控制率>90%［13］。由於大多數治療區相對較大，這類大劑量放療幾乎導致所有患者出現有臨床意義的遲發性正常組織改變。
質子束放療
— 還需要獲得質子束放療的進一步資料，才能決定是否將它納入肉瘤患者的標準臨床治療。我們已知高度適形的質子束放療已用於顱底和脊柱肉瘤，以及兒童橫紋肌肉瘤。質子的優勢
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