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皮質醇、血壓水平兩手抓！
庫欣綜合徵（CS）
是以高皮質醇血癥為特徵的臨床綜合徵，過量的糖皮質激素作用於包括心血管損傷在內的各種致病過程，致使患者的心血管風險增加。
高血壓
就是CS患者常見的併發症之一，並且在過量的糖皮質激素正常化、停止類固醇治療後仍可能會持續存在。
臨床上發現，
內源性CS越早診斷、越快對疾病進行管理，越能抵消皮質醇過量帶來的損害。
這種管理包括針對潛在病因的聯合治療，以及針對個性化選擇抗高血壓藥物以控制糖皮質激素過量帶來的高血壓惡果。
今年，內分泌高血壓專家和歐洲高血壓學會（ESH）內分泌高血壓工作組的成員釋出共識宣告，總結了目前CS患者高血壓的流行病學、遺傳學、診斷和治療方面的知識。筆者挑選其中的重點乾貨進行了整理，快來一睹為快吧~
圖1 發表於Hypertension的最新共識
內源性CS的心血管風險值得關注
CS患者長期暴露於過多的外源性或內源性糖皮質激素，由於全身和區域性糖皮質激素的廣泛使用，外源性或醫源性CS遠比內源性CS更常見。而在醫源性CS中，與糖皮質激素過量相關的特徵通常快速出現，且個體間存在高變異性，因此很難預測慢性皮質類固醇治療對每個患者的影響。本共識宣告主要針對內源性CS探討CS的流行病學。
內源性CS通常由垂體分泌過量的促腎上腺皮質激素（ACTH）引起，即庫欣病；極少由垂體以外的腫瘤組織分泌過量的ACTH或促腎上腺皮質激素釋放激素 （CRH）引起，即異位ACTH綜合徵、異位CRH綜合徵。也有約20%的CS與ACTH無關，主要由腎上腺皮質腺瘤或腺癌引起，即ACTH非依賴性CS。
內源性CS的心血管風險值得關注
與一般人群相比，未經治療的CS死亡率比2型糖尿病、高血壓的死亡率高出2-5倍。
雖然大多數CS患者的死亡發生在診斷出感染和心血管疾病後的第一年內，但在皮質醇含量正常後的很長一段時間內，患者的死亡率仍在升高——“治癒了”的CS患者表現出持續的系統性問題，他們的生活質量受損，其嚴重程度與之前暴露於糖皮質激素過量的時間長短有關，通常診斷至少延遲2-3年。
內源性CS在普通人群中的發病率較低，每年每百萬人口中有0.7-2.4人患病，但在特殊人群中患病率可能高達2%-5%，如難以控制的2型糖尿病或高血壓。
引起CS的高皮質醇症會給患者帶來系統性的損害，導致幾種嚴重共病的患病風險大增，包括心腦血管和代謝性疾病、骨質疏鬆性骨折、嚴重感染、肺栓塞和重度抑鬱症。
共病風險增加
80%-85%的CS患者在診斷時患有高血壓，9%的患者可能在被診斷為CS之前就因為高血
壓危象而需住院。
此外，患
糖
尿病的
CS患者有35%-50%，血脂異常的有40%
-70%。
一項研究發現，CS治療後，高血壓和糖尿病的患病率降低，血脂異常改善。但與對照組相比，緩解1年後心臟仍有持續的不良代謝風險，在平均11年的長期隨訪中，冠狀動脈鈣化和非鈣化斑塊的發生比對照組更普遍。
丹麥的一項研究顯示，與普通人群相比，活動性CS患者靜脈血栓栓塞的風險增加7倍，心力衰竭的風險增加6倍，中風的風險增加4-5倍，骨折的風險增加3倍，急性心肌梗死的風險增加3倍。最近瑞典一項研究也有類似發現，治療後CS患者發生肺栓塞、深靜脈血栓形成和膿毒症的風險仍然高出普通人群5-6倍，發生中風的風險增加3倍。
基於以上資料，CS患者的死亡率比普通人群增加2倍以上也就不足為奇了，甚至在治療後沒有緩解的患者中死亡率的增加高達5-7倍。一些研究發現，高血壓和糖尿病是與CS的死亡率增加直接相關，是快速控制疾病的獨立因素；圍手術期中最常見的死因是嚴重感染，但所有死因都主要與心血管疾病有關。
由此可見，CS與心血管風險的增加有很強的關聯，其中當數高血壓影響最深。
共病風險增加
誠然，越早診斷、越快乾涉，對患者而言越有幫助。CS的治療方針很簡單，只需抓住2點：
CS的治療抓住2點！
大多數CS需要手術作為一線治療，包括庫欣病的垂體腺瘤切除、異位CS的原發腫瘤切除、ACTH非依賴性CS中良性腎上腺腺瘤或惡性腎上腺皮質癌的腎上腺切除術。
CS的治療抓住2點！
在罕見分型或有惡性腫瘤的CS患者中，手術徑路的結果取決於患者的臨床狀況和疾病的嚴重程度，治療手術如果失敗，患者將應用其他方式進行治療，包括藥物治療、放療，甚至最極端的雙側腎上腺切除術。
藥物治療並不能治癒CS，患者需要長期維持用藥。治療CS藥物的種類有影響神經遞質的藥物，如多巴胺抑制劑、生長抑素類似物，其對高皮質醇血癥的生化控制有限，僅在30%-50%的ACTH依賴性CS病例中被報道過；腎上腺皮質激素合成抑制劑，如酮康唑、美替拉酮、奧西羅司他和米託坦，效果比影響神經遞質的藥物好，控制皮質醇的比例能達到50%-80%。
由於每種藥物都有特定的耐受性和致使腎上腺功能不全的風險，因此應仔細監測藥物的使用。嚴重的高皮質醇症患者術前可聯合用藥治療，以快速控制高皮質醇症，改善臨床狀態，為手術做準備。
放療也是CS治療的一種選擇，尤其在庫欣病患者經蝶竇切除垂體腺瘤手術失敗後，50%-80%的病例顯示出療效。但放療的主要缺點是達到最大療效通常需要2-5年時間，以及可能會發生垂體分泌缺陷。
雙側腎上腺切除術幾乎能100%控制高皮質醇症，但它會導致永久性的腎上腺功能不全。儘管如此，一些專家建議，在治療手術失敗後，應更早地進行切除手術，60。5%的患者術後高血壓得到改善，與保守治療相比改善明顯。然而，有高達53%的患者在雙側腎上腺切除術後有納爾遜綜合症進展的風險。
一是控制內源性高皮質醇血癥，二是控制血壓。
大多數接受了降低皮質醇類藥物治療的患者皮質醇分泌晝夜節律紊亂，因此CS患者晝夜血壓譜的改變十分高發，治療的血壓評估應包括24小時動態血壓監測。由於CS患者血壓水平的升高與慢性暴露於過量迴圈皮質醇的水平有關，因此CS患者達到血壓控制的理想途徑是高皮質醇症的生化控制。
但實際上，
①控制內源性高皮質醇血癥
。此外，任何高皮質醇血癥的復發都可能導致血壓水平新的升高，並且發現，在垂體手術後復發、最終很難實現皮質醇長期控制的患者高達33%！因此，除了對高皮質醇血癥的生化控制外，這些患者還需要進行特殊的降壓藥物治療。
由於在CS患者中觀察到腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）對血壓的普遍上調作用，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACE-Is）或血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）可作為降低血壓水平的一線方法，同時它們還具有更好的心臟保護作用。
如果ACE-Is/ARBs的單藥治療不能實現血壓控制，二線治療上鈣通道阻滯劑。它們能高效降低血壓水平，且單藥治療、聯合ACE-Is/ARBs應用對預防心血管事件的效果都優於其他種類的抗高血壓藥物。但如果患者存在中度或重度外周水腫，慎選。
如果二線治療無效或有禁忌證，應考慮使用鹽皮質激素受體拮抗劑作為三線或二線治療。此外，它們有利於控制血壓和鉀水平，還可作為同時有高血壓和低鉀血癥的持續性CS患者的一線治療。
此外，男性CS患者可考慮依普利酮，因為螺內酯治療期間可能會導致患者出現性腺功能減退和男性乳房發育；α受體阻滯劑和NO供體藥物也可納入考慮；應慎用β受體阻滯劑和噻嗪類利尿劑，這兩者都可能加重CS相關的代謝共病。
CS腺瘤小的患者在垂體手術後82%立即緩解，腺瘤大的60%立即緩解，單側腎上腺切除術對良性腎上腺腺瘤的治癒率將近100%。
庫欣綜合徵與心血管風險的增加有很強的關聯，臨床應對相關共病進行全面檢查，為患者量身定製最合適的治療方法。
皮質醇正常化是CS高血壓的治療核心，可透過手術或針對高皮質醇血癥病因的特定藥物等進行治療，血壓、皮質醇未能控制的患者需要個性化進行抗高血壓治療。
②控制血壓
［1］Fallo F， Di Dalmazi G， Beuschlein F， Biermasz NR， Castinetti F， Elenkova A， Fassnacht M， Isidori AM， Kastelan D， Korbonits M， Newell-Price J， Parati G， Petersenn S， Pivonello R， Ragnarsson O， Tabarin A， Theodoropoulou M， Tsagarakis S， Valassi E， Witek P， Reincke M。 Diagnosis and management of hypertension in patients with Cushing‘s syndrome： a position statement and consensus of the Working Group on Endocrine Hypertension of the European Society of Hypertension
。 J Hypertens。 2022 Aug 9。
本文首發：醫學界罕見病頻道
本文作者：鹿其臨
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