一、前言
小膠質細胞和神經炎症與晚發性阿爾茨海默病（AD）在遺傳和神經病理方面存在極強的關聯。作為腦中的初級免疫細胞，小膠質細胞執行了巨噬細胞的功能，比如吞噬死細胞碎片和蛋白聚積物、參與細胞因子訊號和進行免疫監視等。此外，小膠質細胞也表現出重要的神經保護功能，如為神經元提供營養支援、促進少突膠質細胞的活化和調節突觸可塑性。近期一些免疫相關基因附近的AD風險位點的發現，加上誘導多能幹細胞（iPSC）技術和嵌合體小鼠模型的發展，使研究人小膠質細胞對AD風險的影響和參與的具體機制成為可能。
在這些小膠質細胞相關的AD風險位點中，髓樣細胞表達觸發受體2（TREM2）基因上的變異對疾病風險影響最大，與單個APOE ε4等位基因產生的風險相似。在中樞神經系統，TREM2主要在小膠質細胞中表達，在小膠質細胞相關的神經退行性疾病中發揮著重要作用。TREM2作為免疫球蛋白超家族中的一種，是細胞膜上的小膠質細胞的關鍵感受器，介導對磷脂、APOE和其他刺激的反應。TREM2透過啟用其配體，也就是酪氨酸激酶結合蛋白（TYROBP/DAP12）向胞內傳遞訊號，這個蛋白可以啟用下游訊號級聯通路包括SYK、ERK、PLCG2和NFAT。
儘管TREM2基因的完全喪失功能（loss-of-function，LoF）變異與Nasu-Hakola病和額顳葉痴呆有很強的關聯，但與AD相關的TREM2變異，如R47H和R62H，發生在配體結合域並被認為引起了TREM2功能的部分喪失。在小鼠模型中，TREM2在正常功能已經有了較多的研究，例如，敲除TREM2的鼠源性小膠質細胞中表現出減少的β澱粉樣蛋白（Aβ）聚積，但具體機制尚未明確；此外，TREM2被發現能夠影響小膠質細胞的存活，然而這種功能在AD患者中的具體作用仍不清楚。
為了進一步探究這些表型和它們對人類疾病的影響，來自加利福尼亞大學爾灣分校的Mathew Blurton-Jones教授團隊對人類小膠質細胞中TREM2的功能進行了研究，並於2020年10月23日在Nature Communications雜誌發表了該研究成果，題目為“Geneexpression and functional deficits underlie TREM2-knockout microglia responsesin human models of Alzheimer‘s disease”。
二、主要結果
TREM2缺失的人小膠質細胞中，APOE和APOC1的表達也相應下降。TREM2缺失的人小膠質細胞中差異表達的基因富集在“鈣訊號通路調控”、“ERK1和ERK2級聯反應”和“細胞遷移”。然而，啟用TREM2通路後，TREM2缺失的小膠質細胞中下調的基因顯著上調，差異表達基因富集的通路也轉變為了“白細胞趨化性的正性調控”、“對腫瘤壞死因子的細胞反應”和“ERK1和ERK2級聯反應的正性調控”等。（圖1）
圖1。 TREM2缺失和刺激對人小膠質細胞轉錄組學的影響
TREM2缺失的小膠質細胞中檢測不到對APOE的囊泡吞噬，說明TREM2是吞噬APOE所必需。（圖2）此外，TREM2對介導吞噬Aβ纖維體和人突觸小體也至關重要。
圖2。 TREM2缺失的小膠質細胞沒有APOE吞噬
TREM2缺失可以減少澱粉樣蛋白斑塊周圍的聚積物，並阻止其他物質向產生Aβ的細胞的遷移。（圖3）
圖3。 TREM2缺失可以減少小膠質細胞相關的澱粉樣蛋白斑塊
除以上主要結果外，該團隊同樣揭示了TREM2參與細胞存活和吞噬所依賴的訊號通路，如依賴CSF1R的細胞存活、依賴SYK的吞噬作用和依賴CXCR4的細胞遷移等。
三、結論
本研究發現了TREM2在人小膠質細胞中參與的細胞存活和吞噬（對突觸小體、APOE和澱粉樣蛋白的吞噬）等方面的功能。這些分子研究闡述了小膠質細胞的受體和參與的細胞程序可能對AD發生發展有重要影響。未來，需要進一步研究TREM2功能缺失所致疾病風險的具體機制，為其成為AD等神經退行性疾病的潛在治療靶點提供更多的證據支援。
參考文獻：
McQuadeA， Kang YJ， Hasselmann J， et al。 Gene expression and functional deficitsunderlie TREM2-knockout microglia responses in human models of Alzheimer’sdisease。 Nat Commun。 2020；11（1）：5370。 Published 2020 Oct 23。doi：10。1038/s41467-020-19227-5
編譯作者：
小言 （Brainnews創作團隊）
校審：
胖兔子可可、Simon （Brainnews編輯部）
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