卡爾·巴里·夏普萊斯（K。 Barry Sharpless） 圖源維基百科
導讀
人一生能獲得幾次諾貝爾獎？大部分人心中的答案是一次。而今年，81歲的美國化學家卡爾·巴里·夏普萊斯（Karl Barry Sharpless）成為了極少數獲得了兩次諾貝爾獎的人。2001年，他曾因在手性催化氧化反應（Chiral catalytic oxidation reactions）方面做出貢獻，榮獲當年的諾貝爾化學獎。
2022年10月5日，瑞典皇家科學院（The Royal Swedish Academy of Sciences）宣佈，卡爾·巴里·夏普萊斯與卡羅琳·貝爾託齊（Carolyn Bertozzi）、莫滕·梅爾達爾（Morten Meldal）兩位科學家共同獲得2022年諾貝爾化學獎。時隔11年，夏普萊斯第二次獲得了諾貝爾化學獎，作為在點選化學領域有傑出貢獻的科學家，他理因獲此殊榮。
與輝煌的科學成就相反，夏普萊斯本人非常謙遜，並且是一個淡泊名利的人。他遠離科學政治，也不擔任化學雜誌編輯，他說，“我只是一個化學家，一生都在努力做好的化學實驗。”
2019年，美國化學會（ACS）就已經將普利斯特里獎——這一美國化學界的最高獎項頒發給夏普萊斯。
錢凝露 | 編譯
李曉韋 | 責編
兩屆諾獎得主、2019年的普利斯特里獎得主卡爾·巴里·夏普萊斯（Karl Barry Sharpless）是一位能讓分子“聽命”於自己的大師。他開創了兩個有影響力的化學領域：手性催化和點選化學。
夏普萊斯的思維非常跳躍，當時採訪夏普勒斯的記者是貝瑟尼·哈爾福德（Bethany Halford），他表示採訪夏普萊斯的感受，就像是在玩彈球遊戲——一旦他的講述有了停頓，你永遠不知道他接下來的一句話會轉到什麼方向。討論的話題可以在短短几分鐘內從在澤西海岸釣魚到乙醯膽鹼酯酶抑制劑，再到他的小狗。
“我通常不會直接回答問題。我不會說完整的句子，因此在寫作上花了很多時間。”
夏普萊斯風趣地坦言道，“我的思路不一定是連貫的”。
這位擁有非常規思維的化學家表示，他從來沒有想到自己會收到普利斯特里獎，對此感到非常震驚。以下文章根據根據上述所提到的貝瑟尼·哈爾福德的採訪整理而成。
01
當船長望見化學的大陸
巴里·夏普萊斯年輕的時候沒有預見到，他此生會在化學領域大展宏圖——直到大學的最後一個學期，他還只是一名醫學預科生。
當時的他非常熱愛大海，夢想著成為一艘漁船的船長——就像他的叔叔丁可（Dink）一樣，夏普萊斯把叔叔描述為家族裡的“浪蕩子”。夏普萊斯長大後，開始和他的叔叔丁可一起出海，在馬納斯泉河（Manasquan River）上捕魚。
夏普萊斯在費城長大，但他年輕時流連於馬納斯泉河與新澤西海岸的交匯處，他對這一帶進行了多次探索。這也得益於小時候夏普萊斯家在河流的附近有一間小屋，而他的母親會讓他在附近自由活動。
“在那裡，我學會了生活，開始去了解一切我所好奇的事物。”夏普萊斯回憶起他在海濱的青春歲月時這麼說過。
費城的一所貴格會學校是夏普萊斯的母校，這所學校教會了他德語讀寫（後來他發現這一技能在梳理古老的化學文獻時十分有用）。但在那所學校的時候，夏普萊斯大部分時間都依然在做著關於釣魚的白日夢。
“除了想拿到全A的成績需要我去學習的內容，我在學校幾乎沒學到多少東西。”他本人回憶道。
夏普萊斯於1959年秋天開始在的達特茅斯學院（Dartmouth College）就讀本科，這是美國常春藤八校之一的著名學府。大一的時候，他在一次滑雪事故中摔斷了腿，但整個學期，他都拄著柺杖蹣跚地去圖書館學習有機化學。
“我不僅喜歡有機化學，還能記住一切關於它的內容。我不認為有人能問出一個難倒我的問題。”
此時，生性淡泊的夏普萊斯罕見地表示出對自身才華的驕傲。
達特茅斯學院已退休的化學名譽教授湯姆·斯賓塞（Tom Spencer）回憶起了1960年的秋天。當時斯賓塞教授剛剛碩士畢業，開設了他在達特茅斯的第一門課程。在135名參與該課程的本科生中，巴里·夏普萊斯是他最優秀的學生。作為一個新手教授，斯賓塞當時不太能欣賞到夏普萊斯身上的才華。這個年輕人在他眼中非常聰穎，但充滿了太多活力。幸運的是，這位教授沒有阻止夏普萊斯追求科學事業。
斯賓塞說，在那個時代，化學品倉庫基本上是對學生開放的。夏普萊斯無法抗拒化學品的誘惑。
“像我這樣的人如果跟我一起進入實驗室，我們就有機會與化學墜入愛河。我記住了倉庫裡所有的化學藥品——比如它們的氣味，或者味道。”
夏普萊斯此時的語氣讓人很難分辨他是不是在開玩笑。不管他是不是認真的，出於安全考慮，我們不推薦這種直接接觸化學品的感官體驗。
但夏普萊斯從來沒有在達特茅斯學院做過一個夏天的研究——他更喜歡釣魚。
因為夏普萊斯的父親是一名外科醫生，斯賓塞以為夏普萊斯日後會讀醫學院，並繼承他父親的事業。但看到夏普萊斯在化學方面的天賦，斯賓塞鼓勵他攻讀該領域的研究生學位。
有一天，夏普萊斯的父親打電話給斯賓塞教授說：“你對這個孩子做了什麼？”他的父親想知道教授到底是誰，為什麼要“擾亂”夏普萊斯的生活。但當斯賓塞描述夏普萊斯的天賦時，他的父親讓步了，後來開始支援兒子的理想。
讀研究生時，夏普萊斯去了斯坦福大學（Stanford University），在那裡，他與尤金·E·範·塔梅倫（Eugene E。 van Tamelen）一起進行生物合成膽固醇（cholesterol biosynthesis）的研究。夏普萊斯還與詹姆斯·科爾曼（James P。 Collman）一起從事有機金屬化學的博士後研究。但夏普萊斯在斯坦福大學期間最重要的一件事是他在一次海灘派對上遇到了簡·杜塞（Jan Dueser）。那時簡還是夏普萊斯一個朋友的約會物件。
當兩人相識一年半後，也就是1965年，他們決定私奔。夏普萊斯認為是簡讓他的生活穩定下來，讓他取得了巨大的成功。很多以夏普萊斯署名的長篇科研著作，包括她的諾獎自傳都是出自這位女士之手。有一篇文章描述了夏普萊斯在一次爆炸中、因為沒有戴護目鏡而失去一隻眼睛視力的故事，實際上也是夏普勒斯太太寫的。
02
手性環氧化反應與螟蛉蛾
1969年，夏普萊斯搬到馬薩諸塞州，在哈佛大學康拉德·E·布洛赫（Konrad E。 Bloch）的實驗室做博士後，開始研究酶。第二年，他成為麻省理工學院的助理教授，在那裡工作了7年，又在斯坦福大學擔任教職。然而，三年後夏普萊斯又回到了麻省理工學院的化學系。
在斯坦福大學，夏普萊斯一直在嘗試開發手性氧化雙鍵（asymmetrically oxidize double bonds）的方法，想要將平面的“C=C”轉化為兩種含氧三維形狀中的一種。當時他的工作停滯不前。戲劇性的是，就在夏普萊斯告訴他人要離開斯坦福去麻省理工學院的一個月後，他的團隊在手性環氧化作用（asymmetric epoxidation）方面取得了突破。如果早一個月有了突破，夏普萊斯可能就不會離開了麻省理工學院了。
經過夏普萊斯實驗室多年的研究，他和他的博士後學生——日本有機化學家香月勗（Tsutomu Katsuki）最終發現了手性環氧化反應，也就是不對稱環氧化反應。實驗使用了鈦化合物和不對稱性配體（也就是可與中心原子產生鍵結的原子、分子或離子），以對映選擇性（enantioselective）的方式將兩種烯丙醇（allylic alcohols）轉化為2，3-環氧醇（2，3-epoxyalcohols）。
該反應表明，以一種可預測的方式用金屬去氧化具有高對映選擇性的雙鍵是可能的，這也是諾貝爾化學獎委員注意到夏普萊斯的原因。為了證明這種反應的效用，夏普萊斯的團隊用它來製造螟蛉蛾交配資訊素。
這種資訊素顯然有一定的持續性，這讓夏普萊斯曾在下飛機時經歷了一段有趣的“小插曲”——1980年，夏普萊斯實驗室從斯坦福搬到麻省理工學院時，新英格蘭地區正值一場螟蛉蛾的大規模入侵，因此當夏普萊斯小組的一些成員在波士頓下飛機時，螟蛉蛾瘋狂撲向了他們——他們的衣服在實驗室合成螟蛉蛾交配資訊素過程中穿過。
螟蛉蛾襲擊他們一行人的訊息傳到了麻省理工學院阿爾伯特和維拉·里斯特視覺藝術中心（Albert and Vera List Visual Arts Center）的主任凱西·哈爾佈雷希（Kathy Halbreich）那裡。1985年，行為藝術家托馬斯·科瓦切維奇（Thomas Kovachevich）要住在麻省理工學院，哈爾佈雷希女士因此詢問夏普萊斯是否有可能與科瓦切維奇進行一次合作。
最終的演出在麻省理工學院一個陡峭的禮堂舉行。在禮堂中央的一個巨大的方形底座上，夏普勒斯和科瓦切維奇把用過螟蛉蛾交配資訊素與大面積紙張揉在一起。
麻省理工學院的化學教授瑞克·丹海瑟（Rick Danheiser）說，夏普萊斯當時的想法是將所有這些螟蛉蛾從在房間的頂部放出，他將展示這些昆蟲是如何直奔這些塗有資訊素的紙張的。
夏普萊斯的太太簡回憶到，這些蛾蛹是從軍隊的一個研究實驗室訂購的，這樣它們就會在表演當天孵化。但遺憾的是，表演當天，這些螟蛉蛾的翅膀還沒有完全發育，所以它們不能像預想的那樣飛向資訊素紙張。
丹海瑟回憶說，夏普萊斯一年前在他的本科有機化學課上做過類似的演示。在那一次，雄性螟蛉蛾的翅膀已經發育完全，但螟蛉蛾交配資訊素被通風系統吹遍了整個房間。一旦被釋放，螟蛉蛾就會瘋狂地四處飛舞。他們落在學生身上，引起了恐慌。
儘管螟蛉蛾的展示沒有按計劃進行，但丹海瑟覺得這一系列展示表明了夏普勒斯的教學風格。夏普萊斯總是試圖找到某種娛樂全班的方式，但同時又以一種可靠的方式進行著，因為夏普萊斯在講座中對化學的熱情展露無疑，而且非常具有感染力。
哈佛大學的埃裡克·雅各布森（Eric Jacobsen）說，夏普萊斯的手性環氧化反應讓化學學界非常興奮。雅各布森於1986年到1988年在夏普勒斯的實驗室做博士後。
“這不是第一個將金屬用於有機合成的有效反應，但它確實是第一個允許化學家以可預測的方式控制立體化學的反應。”雅各布森這麼說。
當雅各布森在麻省理工學院的時候，他和夏普萊斯一起研究了手性雙羥基化的反應（asymmetric dihydroxylation）。在這個轉化過程中，烯烴（alkene reacts）與四氧化鋨（osmium tetroxide）在手性奎寧配體的存在下反應生成一個鄰二醇的非對應異構體，其中鄰碳上有兩個羥基（-OH）基團。這是另一個手性催化氧化反應，為夏普萊斯贏得了諾貝爾獎。
雅各布森說：“當一個結果引起夏普萊斯的注意時，他會非常興奮，但實驗室裡的人並不總是清楚那將意味著什麼。我很幸運，因為我能做一些引起他注意的事情。一旦你引起了他的注意，那就是一件不可思議的事情。他能全身心地投入到一個問題中，並被它所吸引，這令人驚訝。”
03
“創造”點選化學
時間到了1990年，在時任研究所所長理查德·勒納（Richard Lerner）的介紹下，夏普勒斯將工作轉移到了斯克裡普斯研究所（Scripps Research）。
在斯克裡普斯研究所工作期間，夏普勒斯的研究領域開始從手性催化轉向後來的點選化學。點選化學背後的核心思想是，用小單元的拼接構建，只與彼此共價，“咔噠”一下連結在一起。
夏普萊斯和簡一起想出了點選化學這個名字。夏普萊斯說，他沒有想到這個詞後來會流行起來，但這個名稱已經被慣用下來了，點選化學已經在許多不同的科學領域得到了應用，包括生物化學、材料科學和表面科學。
在許多點選化學反應中，最重要的還是夏普萊斯的銅催化疊氮炔環加成反應（CuAAC）。這個反應將一個疊氮化物和一個炔結合形成1，2，3-三唑，將兩個基團連線在一起。疊氮化物和炔之間的反應並不是第一次被夏普萊斯發現——關於以上化學反應的記載可以追溯到20世紀初，慕尼黑的路德維希·馬克西米蘭大學（Ludwig Maximilian University）的拉爾夫·胡伊斯根（Rolf Huisgen）在20世紀50年代末鞏固了這一概念。
但胡伊斯根設計的化學反應是需要很長時間的，並且需要升高溫度，併產生兩種不同的區域異構體（regioisomer）——而這一化學反應這不是夏普萊斯所尋找的彈性負載反應（the spring-loaded reaction）。2002年，夏普勒斯和他團隊的報告指出，如果他們用銅（I）來催化反應，他們可以讓它在室溫下在水中瞬間反應，而且只產生一種區域異構體。
夏普勒斯說，當他第一次開始談論“點選化學”時，合成化學家對它有一種厭惡。因為這種基團的連線太簡單了，對合成化學家來說是一種侮辱。但其他領域的科學家看到了這種轉變的潛能，他們可以用它來維持各種化合物之間的聯絡。
表面科學家可以使用點選化學將分子固定在表面上；生物化學家可以用它將一個生物分子與一個報道分子（reporter molecule，具有類似指示劑作用的分子）相連線。夏普萊斯認為，這些材料科學家和生物學家之類的人非常需要幾乎在任何條件下都能可靠工作的成鍵化學物質。
佐治亞理工學院（Georgia Institute of Technology）的M·G·芬恩（M。 G。 Finn）表示，“點選化學完全是巴里·夏普萊斯的主意，完全來自於他本人獲得的靈感。”
芬恩於20世紀80年代在夏普勒斯的實驗室獲得博士學位，在斯克裡普斯研究所期間，他曾與夏普勒斯一起研究點選化學。
哈佛大學的雅各布森認為，點選化學是一種非常有用的工具，但他同樣也發現大多數人一開始並不是這麼認為的。回憶起夏普萊斯開始產生關於點選化學想法的時候，雅各布森說，那時夏普萊斯已經在手性催化領域有了兩個偉大的發現。夏普萊斯確實是該領域的巨人，所以當時很多人都覺得他還會獲得諾貝爾獎。
因為點選化學概念被提出，夏普萊斯被邀請去做講座。他當時沒有談論在不對稱氧化方面的研究，而是開始談論起了點選化學，這出乎很多人的意料——夏普萊斯的思維方式與普通的化學家相比非同尋常。
雅各布森回憶，他記得當時講座現場的觀眾們面面相覷，以為他瘋了。因為當時雅各布森知道夏普萊斯正在研究的事物、對夏普萊斯非常瞭解、見證過這位化學天才的誕生，才明白夏普萊斯提出了一個有益於化學發展的概念。
然而事實上，沒有人能夠預見到點選化學這一概念會對未來產生怎樣的影響。只有夏普萊斯本人意識到，他必須發現一個偉大的化學反應——任何可以連線各種物質並具有通用性的反應——這一反應將對化學產生革命性的影響。
在夏普萊斯做關於點選化學的演講時，人們對他有些失望，因為他是被人邀請來談論手性催化的。然而夏普萊斯在講座上談論點選化學“這個瘋狂的想法”，描述一個他甚至還沒有發現的反應。
“肯定有很多人認為他瘋了，”芬恩表示贊同，“他擁有研究手性催化的一流實驗室。在外界看來，夏普萊斯講述點選化學就是想做一些完全不同的事情。
夏普萊斯當時說，他想做些不一樣的事，那就是嘗試教有機化學家以一種完全不同的方法來做科研。很多人當時不明白他在說什麼，或者他們自以為理解了夏普萊斯的工作，卻對點選化學的概念置之不理。
“然而時間證明了一切——夏普萊斯提出的點選化學的概念對分子科學產生了巨大的影響。”芬恩補充說。
“我不知道為什麼有人會認為巴里·夏普萊斯瘋了，除非他們根本不關注生物正交化學和生物化學領域正在發生的事情。也許歷史會記住夏普萊斯的銅介導反應，這肯定是生物化學和藥物發現中最重要的反應之一。”斯坦福大學的卡羅琳·貝爾託齊（Carolyn Bertozzi）如是說，她是點選化學的早期接受者（也是2022年諾貝爾化學獎得主之一）。
04
像分子一樣思考
與夏普萊斯熟認的人都知道，你無法透過閱讀他的論文和了解他的科學成就來真正瞭解他本人的想法。
斯克裡普斯研究所的菲爾·巴蘭（Phil Baran）表示，“你必須與他互動，一對一交流來體驗他的智慧。他非常善良和熱情，但有時也很內向。比起人，他更喜歡化學品。如果你只跟夏普萊斯談化學，你們的討論可以持續好幾個小時。”
夏普萊斯在斯克裡普斯研究所的另一位同事加里·西烏茲達克（Gary Siuzdak）補充表示，“他擁有對所有合成材料的百科全書式的知識，當他談論這些時，人們難以跟上他的思路，這樣的感覺甚至有點令人生畏。我對他的很多記憶都是從去他的辦公室、迅速放下一些東西、開始詢問他的想法開始的，我們的討論時間3分鐘變成了3個小時，興奮得像正處於龍捲風之中。”
這些評價並不是說夏普萊斯沒有缺點。夏普萊斯承認自己不是一個偉大的公共演說家，就像一枚硬幣都有正反兩面，他表示他的思維模式讓他很難專注於一件事。儘管他有缺點，但他的朋友和同事都說他心地善良，不吝賜教。
麻省理工學院的斯蒂芬·L·布赫瓦爾德（Stephen L。 Buchwald）回憶，他早年在學院擔任教授時去過夏普勒斯的辦公室，他注意到夏普勒斯有一本珍貴的《綜合有機金屬化學》系列書，這本書在1985年價值幾千美元——而這些書是夏普勒斯用他的個人賬戶中支付購買的。
值得一提的是，第二天當布赫瓦爾德回到自己的辦公室時，夏普萊斯已經把整套《綜合有機金屬化學》放在他的的桌子上，送給了他。後來，夏普萊斯因為研究需要，要用到《綜合有機金屬化學》，但他並沒有讓布赫瓦爾德歸還這套書，而是自己又買了一套一樣的。
雖然夏普萊斯作為導師不會去幹涉自己學生的行為，但他的學生卻把夏普萊斯的冒險精神學了個十成。
賓夕法尼亞州默克公司探索化學部（Merck & Co。’s Discovery Chemistry Department）主任安東內拉·科爾科索（Antonella Converso）說，在巴里·夏普萊斯的實驗室裡，冒險是常有的事情。1998年至2003年，她在斯克裡普斯研究所與夏普萊斯一起攻讀博士學位。夏普萊斯對她產生了影響，總是可以雄心勃勃地嘗試各種化學反應、甚至可以不計後果。這讓她明白，好的科研並不是走旁人走過的路，而在於驗證看似偏題的思考成果，只需要睜大眼睛繼續前進，不需要害怕失敗。
哈佛大學雅各布森說：“人們說夏普萊斯有令人難以置信的直覺，但我認為這對他並不公平。這不僅僅是直覺，他知道如何用別人根本無法做到的方式思考問題。”
夏普萊斯在斯克裡普斯研究所的老朋友兼同事朱利葉斯·雷貝卡（Julius Rebek）表示，“像巴里·夏普萊斯這樣天才的人，似乎毫不費力就能做到以奇特的方式進行思考，這在他的競爭對手中引發了很多嫉妒。我認為巴里已經一次又一次地證明，他提出了這些有用的、開創性的概念具有里程碑式的意義。他的創新方法啟發了一代又一代的化學家。”
2019 Priestley Medalist K。 Barry Sharpless works magic in the world of molecules|CEN
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