作者 | 凌梓郡
編輯 | 鄭玄
2011 年，喬布斯去世後，iPhone4s 問世。作為 iPhone4 的最佳化版，它和 iPhone 一起成為了智慧手機的劃時代產品。它們的出現，重新定義人們手掌中的觸屏互動，也意味著消費電子製造業的變革。
同一時期，化學制藥車間則成了文物陳列館。
那一年底，美國藥學年會（AAPS）上，藥物評估與研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 說：「1950 年代的製藥專家，都能輕易地辨認出當下的製藥過程。」
藥關乎人的生命安全，監管嚴格必然帶來發展緩慢。但這不意味著穩定的行業不需要新興技術。在 Janet Woodcock 的推動下，CDER 設立了新興技術小組（ETT Emergency Technology Team），為面臨挑戰的新興技術提供支援。
2015 年 7 月 31 日，全球第一款 3D 列印藥物——來自美國 Aprecia 公司的 Spritam（左乙拉西坦），獲得 FDA（美國食品藥品監督管理局）批准。這對於當時在南京成立剛滿 4 天的「三迭紀」來說，無疑是意外之喜。這意味著 3D 打印製藥監管審批開始有了先例。
第一款 3D 列印藥物 | 來源：美國 Aprecia 公司
三迭紀源於公司聯合創始人、首席科學官李霄凌教授（Xiaoling Li P h。D。）的一個科學假想：
用 3D 列印技術，對藥物製劑的研發和生產進行底層革新。
你可以想象一個藥片，內部有不同大小形狀的腔室，猶如擁有不同房間的微小建築。每個房間裡有不同的藥物成分。它進入人體後，每個房門的開啟時間點、先後順序、其中成分的釋放速度，甚至到達腸胃某個特定部才釋放，都是按照預先設計來進行——
藥物的釋放過程已然被事先程式設計。
01 製藥的數字化：藥片可程式設計
如果說「有效成分」是藥的「靈魂」，那麼「劑型」就是賦予它形狀的「肉身」。
一款作為商品售賣的上市藥物，除了有效成分的發現和驗證，製劑也是重要的一環。有效成分怎樣與輔料配合，最終被製造成片劑、膠囊、顆粒等合適的形態，並在被吞嚥下後溶解、釋放、再被人體吸收，都是製劑需要考慮的問題。
你可能聽說過「緩釋膠囊」，這是一種傳統的「延遲釋放」技術。每一粒膠囊裡都有許多小顆粒，每一個小顆粒外面有包衣。依據包衣的薄厚不同，這些小顆粒就會在體內分批次溶解，依批次釋放出核心的有效成分，使藥效持續。可想而知，這種膠囊製作需要多道工序：將包衣薄厚不同的小顆粒分別製作出來，再按比例灌裝成膠囊。
而在依據引數製作之前，還需要進行一系列試驗。「如果需要某個速率，就要尋找合適厚度的包衣；需要嘗試什麼樣的厚度，對應有什麼樣的速率，在試錯中，找到其中一點。」李霄凌介紹。至於最普通的片劑，由有效成分和輔料混合均勻壓制而成。在生產前也需要透過測試衡量兩種成分按比例混合後的溶解行為，並且在多次嘗試中最佳化。
3D 列印的革命性在於，可以用結構設計的全新思路來控制藥物的釋放過程。
以簡單的恆速釋放為例，輔料不與有效成分發生反應的前提下，再將它們混合好，按照設計好的結構，一層層列印到藥片的對應部位。那麼進入人體後，藥物也會一層層依次溶解。調整每一層的表面積，就可以調整相對應部位的釋放速率。
這種調整不依靠試錯性試驗，而是計算。
根據已有的材料、溶解速度、表面積等已有資料，在電腦中先對藥的內部結構進行數學建模，再依據模型列印。
可想而知，設計和生產的數字化，能讓製藥的效率提升。這種生產方式的優美之處還在於，它既實現了原有「片劑」、「膠囊」的各種釋放給藥的功能，又取消了兩者之間工藝上的差別。
三迭紀 3D 列印藥片 | 來源：三迭紀
傳統工藝中，壓片技術生產片劑，灌裝膠囊技術生產膠囊。
而用 3D 列印，所有劑型，無論結構如何複雜，實際上只是一種工藝：用 3D 印表機，依據數學模型引數，將藥物結構打印出來。
三迭紀創始人、執行長成森平形容：「三迭紀從事的是數字化的基建工程，我們正在建造一條現代化的製藥高速通路。」
今天，三迭紀已經邁過成立前 4 年的技術驗證期，進入了第二個階段：產品開發期。今年 1 月，三迭紀的首款 3D 列印藥物產品獲得了美國 FDA 的新藥臨床批准（IND），接下來將進行臨床試驗。這是繼 2015 年之後，全球第二款獲得美國 FDA IND 批准的 3D 列印藥物。在中國，這款藥也進入了註冊申報階段。
這款名為 T19 的產品，是一種治療類風溼關節炎的藥物，預計在 2023 年向 FDA 提交上市申請。
02 從科學設想到產品
3D 打印製藥的歷史可以追溯到 1996 年。麻省理工學院（MIT）的 Michael Cima 教授首次嘗試用「粉末黏結」3D 列印技術來製藥，之後便吸引了不少機構跟進研究。
目前，像德國默克、美國默沙東這樣的藥企巨頭都對 3D 打印製藥有所佈局。不過，就發展階段而言，完成技術驗證，實現產品開發的公司只有兩家，註冊第一款藥物的美國公司 Aprecia 之外，另一家便是三迭紀。
在技術路線上，兩家公司並不一樣。Aprecia 沿用 MIT 的「粉末黏結」技術，將其工業化。這種技術將有效成分和輔料製備成粉末，用列印頭噴射黏結劑，使藥片成型。形成的藥片疏鬆多孔，遇水幾秒內就能夠徹底溶解。這樣短時間內釋放大量有效成分，快速起效，尤其適用於吞嚥困難的服藥人群。
不過這種方式無法列印複雜的藥物內部結構。三迭紀選擇了熱熔列印。熱熔列印的思路是將固體融化成半固體，透過列印頭擠出，再凝固成需要的形狀。
常見的熱熔列印技術進料必須是線材，這就對原料多了一層限制。三迭紀首創了熱熔擠出沉積（MED Melt Extrusion Deposition）的新技術。將粉末狀的原料和輔料軟化或融化成可流動的半固體，透過列印頭擠出，層層列印，沉積凝固，最終成為預先設計好的三維結構。
這樣可以列印的材料更廣泛，技術也更普適。
技術路線，和想實現的效果直接相關。成森平介紹，「三迭紀希望實現結構製劑，『擠出』這樣的 3D 列印原理最適合。」
她形容三迭紀是一家由兩位「理想主義者」創立的公司。李霄凌是美國太平洋大學（University of the Pacific）藥學院終身教授，有 30 年藥物傳遞技術研發經驗，有豐富的科學想象力。談到自己對技術的興趣，他告訴極客公園，他對電、機械都很喜歡，在車庫裡有自己的車床。成森平曾是揚子江藥業美國分公司的創始人，有 11 年的中美兩國創業經驗。她一直想做源於中國，影響全球的技術創新。
專利手繪稿及第一個 3D 列印藥片 | 來源：三迭紀
公司成立前幾個月，李霄凌畫了一系列專利手繪稿。第一個專利手繪稿上設想了一枚有三個腔室的藥片，旁邊是對應三種不同成分的釋放曲線。歷時半年，第一個內部有結構的藥片終於被原型機打印出來。
如今，三迭紀的 3D 列印技術能夠打出結構複雜、目前工藝很難實現的藥片。例如一款為嚴重失眠患者設計的藥物，一個藥片包含三種不同成分，三種釋放曲線。藥物進入人體後，首先釋放的是作為鎮定劑的唑吡酮，幫助患者快速進入睡眠狀態。
隨後，第二種成分——褪黑素才開始釋放，而它會恆速釋放七個小時左右，貫穿整個睡眠時間；而在清晨，第三種成分——約等於一杯咖啡效果的 70 毫克左右的咖啡因才會釋放，喚醒患者。
嚴重患者的失眠藥物設計 | 來源：三迭紀
03 30 年的願景
做從來沒有人做過的製藥技術底層創新，意味著三迭紀需要從列印裝置、材料資料、劑型設計三個技術方向上全部走通。公司團隊是一個典型的跨學科「混編部隊」。成森平說，三迭紀組合了 20 多個細分專業的人才去做這三件事情，「這是過往不會在一家制藥公司裡做的事情，我們把裝置開發、材料研究和製劑開發全部完成了。」
這樣一個團隊，來自不同學科、工作背景的人必然要將各自的知識和技能打通。在人才招聘和培養上，公司也經歷過一個痛苦的過程。
成森平笑說早年對人才跨界能力「抱有幻想」，掙扎後才接受了「新技術誕生新職業」的現實。
對三迭紀來說，無論是什麼背景、專業出身的人，也只能擁有三分之一經驗。因此，公司會重點考察經驗遷移能力。而對招進公司的人才，也需要給予充分的耐心，一邊培養一邊期待他們為公司創造更多價值。一個人是不是有創新的意願，也很重要。李霄凌告訴極客公園，「如果有的人只想領一份薪水，並沒有要全身心投入做這件事，這是教不會的。這不是發自內心的。」
公司的人才主要來自工程學、材料學、藥劑學三個不同背景。科學家和工程師有不同的職業特質，最初合作時的衝突來自思維模式。不同思維模式的碰撞，既能夠激發出新的想法，同時也會有很多誤解和摩擦。「混編部隊就做好兩件事情：第一個是目標上達成共識，第二個是在一起打勝仗。透過打勝仗相互適應打法，完了之後就能打下一個勝仗。」成森平說。
兩位創始人不同思維方式也能夠互補。李霄凌擅長從科學和技術的底層邏輯進行正向思維；成森平擅長從商業轉化、企業運作的終點進行逆向思維。兩個人彼此配合，能形成閉環，去思考從技術到產品、再到商業運作的全部環節。
從商業角度，不僅要考慮技術的先進性，也需要考慮從技術到產品的路徑。
在 2016、2017 年的時候，三迭紀曾經鋪開了十幾個藥物劑型設計的系統性研究。後來他們發現，光是和投資人講解這些研究，就需要花好幾個小時。於是公司果斷做了取捨，只保留了幾個研究充分、相對簡單的設計，用於後續產品快速開發。
作為一個在全球範圍內開拓賽道的公司，三迭紀自然會以全球視角來思考科技創新。如今，在藥物 3D 列印領域，公司已經建立起自己的專利護城河。全世界目前 3D 列印藥物專利總共有 500 多項，三迭紀擁有其中 140 項。這些專利分佈在開發方法正規化、藥物劑型、列印裝置不同方面。
2020 年，三迭紀的 MED 3D 列印技術入選了 CDER 的新興技術小組的專案；公司也受美國藥典邀請，參與 3D 列印藥物標準制定。
進入新的階段，三迭紀已經啟動了開放戰略，開放技術資源，與全球藥企建立廣泛合作，實現3D列印藥物技術的商業化。
定位為一家技術平臺型公司，三迭紀主要有兩種商業模式：
一種是自主研發的全球產品對外許可銷售權利，第二種是跟全球藥企和中國藥企一同開發藥物產品。
無論以什麼方式，公司都需要通過幾款重磅產品來向市場證明3D列印藥物的產品價值。預計2023年提交上市申請的T19藥物背後，除了技術、臨床療效、審批，商業價值也是考慮的因素之一。
比起其它領域的創業，製藥人更加需要耐心。一個製藥人從學術訓練、到產業經驗積累平均需要 20 年的時間。成森平看來，MED 3D 列印技術是「繼 100 多年前製劑壓片工藝發明後，最普適的固體制劑開發和生產技術。」兩位創始人希望讓三迭紀成為具有全球影響力的智慧製藥企業，推動製藥行業變革、走出原創新興技術的產業化和商業化之路。對成森平而言，她想用 30 年陪伴這個專案。
*封面來源：John Holcroft
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