吳懿是東漢末年，兗州陳留郡人。與漢朝宗室劉焉的關係很好，益州刺史郄儉在益州大肆斂財，劉焉上奏漢靈帝，請求代替益州刺史郄儉擔任益州牧，漢靈帝同意了劉焉的請求，讓他去益州赴任，吳懿也帶著全家跟隨劉焉入蜀，後來劉璋繼任了他父親劉焉益州牧的職位，吳懿被封為中郎將。
建安十六年（211年）劉璋邀請劉備入蜀共同對付漢中的張魯，後來劉備與劉璋反目，劉備攻打劉璋，劉璋派吳懿去涪縣對抗劉備，但被劉備擊敗，吳懿退守到綿竹，吳懿投降了劉備，被封為討逆將軍。劉備佔領了益州後，吳懿又被封為護軍。
後來劉備娶了吳懿的妹妹，公元221年，劉備登基稱帝，建立漢政權，年號章武，吳懿被升任為關中都督，沒過多久，劉備立吳懿的妹妹吳氏為皇后，吳懿成為了國舅。章武三年（公元223年），劉備駕崩，太子劉禪繼位，改元建興，劉禪尊嫡母吳氏為皇太后，封吳懿為都亭侯。
幾年後，丞相諸葛亮北伐曹魏，吳懿也跟隨諸葛亮出征，丞相諸葛亮派遣吳懿與魏延攻擊曹魏的涼州地區，途中與曹魏的後將軍費曜，雍州刺史郭淮的大軍交戰，吳懿和魏延大破費曜和郭淮，吳懿因功被封徙亭侯，進封高陽鄉侯，左將軍。建興十二年（234年），諸葛亮病逝。吳懿擔任漢中都督，鎮守漢中郡，並封車騎將軍，雍州刺史，濟陽侯。