公元前154年吳王劉濞聯合楚王劉戊、膠西王劉卬等七國發動叛亂，打出“誅晁錯、清君側”的旗號，漢景帝於是啟用周亞夫為漢朝太尉領兵平叛，周亞夫以三千精銳騎兵偷襲敵軍糧草，僅用了三個月的時間就將轟轟烈烈聲勢浩大的七國之亂鎮壓了。
中國古代歷史上歷來的功臣都被君王所不容所防備，縱然是一代明君賢君漢景帝也不例外，漢景帝和周亞夫這對君臣之間最後還是走到了“狡兔死，走狗烹”的地步。七國之亂剛剛平定後漢景帝的確對周亞夫很重視很重用，漢景帝五年的時候，丞相陶青因為身體的原因辭去了丞相一職，漢景帝於是任命周亞夫為丞相，官職已經做到了人臣的巔峰，可謂是榮耀至極了。
人生軌跡就像一條拋物線，當你到達頂點之時，也正是下落之時，大漢丞相周亞夫也不例外。在平定了七國叛亂時，由於周亞夫為了自己的戰略目的，即使是漢景帝連番下詔的情況下，也沒有發兵去救援梁王劉武，這位梁王是漢景帝的親弟弟，當時竇太后對梁王劉武的疼愛甚至超過了漢景帝，所以在戰亂平息之後梁武劉武每次從封國來長安朝見天子時。都會在自己母親竇太后的身邊說周亞夫的不是，縱然歷史的竇太后是為開明之人，但是也架不住自己最寵愛的兒子三番五次的嘮叨，於是對周亞夫的印象也越來越不好。
公元前150年漢景帝想要廢了劉榮的太子之位，改立王美人的兒子為皇太子，就是後來的漢武帝劉徹，廢立太子乃是國之重事，自然要與當朝丞相商議，但是周亞夫的情商不高，居然沒有揣測出漢景帝的決心，反而勸誡漢景帝廢長立幼會導致天下大亂的，並且也不合乎祖制，漢景帝沒想到周亞夫那麼不識趣，自己反而碰了一鼻子灰，異常憤怒的漢景帝告訴周亞夫，廢立太子是自己的家事，不勞丞相費心了，漢景帝於是漸漸疏遠了周亞夫。
漢景帝中元三年竇太后想讓漢景帝把王皇后的哥哥封為侯，漢景帝的心裡很不情願，於是推脫說這件事需要和朝臣商議，漢景帝立馬想到了性格耿直，敢於直言的丞相周亞夫，果不其然周亞夫立馬就上奏了竇太后說：當年漢高祖和諸位開國大臣歃血定下誓言“非劉氏而王者，天下共擊之”和“非有功者不得封侯”，當時竇太后真是氣到快要吐血，這次周亞夫一下子得罪了竇太后和王皇后兩位，被漢景帝當了擋箭牌。
其後匈奴將軍唯許盧等五人歸順漢朝，漢景帝十分的高興以為是自己的威名使他們臣服，於是便想要將他們五個人都封為侯爵，耿直的周亞夫知道了以後第一個跳出來反對說：“如果背叛國家的人都能封侯，那麼我們以後如何約束哪些不守臣節的大臣”，漢景帝聽後心裡面十分的不悅說“丞相的話迂腐”，還是將這五人封了候。周亞夫內心非常的失落，於是藉口身體不適請辭了。
此後漢景帝想要試探一下週亞夫這耿直的脾氣改了沒有，於是在宮中設宴招待他，漢景帝命人給周亞夫準備了一大塊肉，但是沒有配備餐具，周亞夫當時很不高興的向宮中侍從索要筷子，漢景帝笑著對周亞夫說“莫非這還不能讓你高興嗎？”周亞夫感覺漢景帝這是在羞辱他，故意給他難堪，於是很不情願的跪下向漢景帝請罪，但是漢景帝才剛剛說了一個“起”字，周亞夫就立馬起身朝宮門走去了，漢景帝望著周亞夫遠去的背影無比失望的嘆息道“日後這種人怎麼輔佐幼主”。
不就之後周亞夫的兒子周陽見自己父親漸漸衰老，於是就偷偷的準備了五百副盔甲，給周亞夫以後陪葬用，不料此時被人舉報給了漢景帝，漢景帝於是以私藏兵器的罪名將周亞夫抓了起來，交給了廷尉審問，但是對於盔甲一事毫不知情的周亞夫感覺這是漢景帝故意羞辱他，於是絕食表示抗議，沒想到在絕食的第五日周亞夫吐血而亡了。周亞夫的悲劇有其性格上的原因，也有漢景帝的故意為之。