萬曆四十八年（1620），明神宗病逝，做了19 年太子的朱常洛終於當上了皇帝。但僅僅過了一個月，朱常洛便在服下兩粒紅丸後暴斃身亡。
初登大寶
在度過了備受冷遇的皇子生活和多年膽戰心驚的太子生涯之後，朱常洛終於等來了登上皇位的這一天，是為明光宗。
最初即位時，光宗還是胸懷大志，想做一個有為之君。明神宗於萬曆四十八年（1620）七月二十一日去世，光宗八月初一即皇帝位，就在這短短的幾天內，光宗便一反神宗大肆斂財的做法，兩次發內帑共計160萬兩，賞賜遼東及北方的前線防軍，以振奮軍心。接著，光宗又下詔撤回萬曆末年激起多次民變的礦監和稅監，同時重新起用一批在萬曆年間因上疏言事而遭貶謫處罰的大臣。光宗這些行動無不令朝中正直之士歡欣鼓舞，一種嶄新的政治局面似乎馬上就要在朝廷出現。
神宗一死，當年寵冠後宮的鄭貴妃便惶惶不可終日。因為她得罪這位新皇帝的地方可不少，如果光宗記仇，她註定難逃一劫。最初是國本之爭，神宗因為想讓她生的皇子常洵做太子，所以身為長子的常洛一直拖到20歲才被立為太子。後來又有梃擊一案，雖然不了了之，但明眼人都能看出事件背後的真相與鄭貴妃脫不了干係。
為了保全性命，鄭貴妃想方設法地討好光宗，她一面拉攏光宗寵幸的李選侍，一面進獻美女以討光宗歡心。歷來備受冷落、供奉淡薄的光宗一時不免貪淫縱慾，起居無節，本來就因為生活壓抑而虛弱的身體，突然要承受這麼多的政事，再加貪戀美色，夜夜縱樂，終於元氣大傷，遂臥床不起。
五彩穿花龍紋蒜頭瓶·明萬曆··
兩次進藥
八月十四日，司禮監秉筆兼掌御藥房太監崔文昇進大黃涼藥，這種藥實際上相當於一種瀉藥。光宗服下後，一晝夜腹瀉三四十次，病情更加沉重。廷臣紛紛指責崔文昇不懂醫術，胡亂進藥。崔文昇是鄭貴妃的心腹太監，因此也有人懷疑他受鄭貴妃所指使。
二十九日，鴻臚寺丞李可灼至內閣，自稱有“紅丸”仙藥要呈獻皇上。內閣大臣調查用藥效果後，認為不可輕用。但李可灼透過熟識的中官向光宗啟奏，診視光宗的病並說得頭頭是道。光宗自知命在旦夕，已經開始著手安排後事，這時見李可灼來進藥，也是病重亂投醫，便在中午時分服下一粒紅丸。服藥後，光宗感覺不錯，想吃東西，並大讚李可灼是忠臣。到了黃昏，光宗又要他再進一丸，儘管御醫們都表示反對，但在光宗的堅持下，李可灼又進一丸。光宗服下第二粒紅丸後，次日凌晨便死去。這便是明末三案中的紅丸案。
首輔方從哲以光宗名義頒銀50兩賞李可灼，但因為群臣大譁而改為罰李可灼俸一年。東林黨人認為紅丸是鄭貴妃以藥殺死光宗的陰謀，御史王舜臣首先上疏，請重治李可灼。接著內外官員紛紛上疏彈劾，認為崔文昇是鄭貴妃心腹，故意加害光宗，而身為內閣首輔的方從哲沒能阻止進藥，也有不可推卸的責任。於是李可灼下獄受審，流戍邊遠，崔文昇發遣南京，方從哲致仕而去。其後魏忠賢掌權後翻紅丸案，李可灼免戍，崔文昇任總督漕運。直到魏忠賢失勢，崔文昇才又被捕下獄。