導讀
乙型肝炎病毒（HBV）感染是導致肝硬化和肝癌等慢性肝病的主要原因。據估計，目前我國全人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）流行率為5%~6%，慢性HBV感染者約7000萬例，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者2000萬~3000萬例。儘管HBV相關疾病所致的醫療負擔很重，CHB的治療方法也不斷髮展，但大多數HBV感染者對自身感染狀況知曉率仍較低，導致部分患者就醫時已經進展到疾病晚期。
因此CHB的早期篩查、診斷及後續的關懷管理是防治的關鍵環節。
一、檢測
（一）檢測物件
建議在不涉及入托、入學、入職的健康體格檢查或醫療活動中，在保護隱私的前提下，對未進行乙型肝炎免疫的兒童以及18歲以上成人積極進行HBsAg和乙型肝炎表面抗體（抗-HBs）檢測，以達到早期診斷、早期治療、降低疾病危害的目的。
（二）檢測方法
1。 HBV血清學檢測：目前為HBV感染的首選檢測方法。HBV血清學標誌物包括HBsAg、抗-HBs、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎e抗體（抗-HBe）、乙型肝炎核心抗體（抗-HBc）和抗-HBc IgM。臨床意義見表1、2。
表1 HBV血清學標誌物的臨床意義
表2 HBV血清學標誌物臨床意義組合分析
2。 HBV DNA定量檢測：主要用於判斷HBV複製水平，用於抗病毒治療適應證的選擇和療效判斷。HBV DNA定量多采用實時定量聚合酶鏈反應法，其檢測下限值因不同生產廠商的試劑而異。
3。 生物化學檢查：包括丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）、血清膽紅素、外周血常規檢測、甲胎蛋白（AFP）等。
4。 肝纖維化無創性診斷檢查：主要介紹3種方法，AST和血小板比率指數（APRI）、肝纖
維化4因子指數（FIB-4）和瞬時彈性成像（TE），其中APRI評分、FIB-4 簡單易行，可在社群開展並用於肝纖維化的評估，TE因受到裝置限制，適合大型醫院進行檢查。
5。 影像學檢查：主要目的是監測慢性HBV感染的臨床疾病進展，包括瞭解有無肝硬化及門脈高壓徵象、發現肝佔位病變並鑑別其性質，尤其是監測和診斷肝細胞癌（HCC），肝癌首次確診時的大小和預後密切相關，定期複查腹部超聲是最為有效篩查早期肝癌的手段。建議沒有肝硬化的CHB人群每6個月複查1次，有肝硬化的CHB患者每3個月1次。超聲造影能更好地鑑別佔位性質。
（三）檢測策略
建議對未進行乙型肝炎免疫的兒童以及既往未進行HBV相關檢查的18歲以上人群在健康體檢或臨床就診時進行HBsAg和抗-HBs檢測，如HBsAg陽性，提示存在HBV感染，再進一步檢查HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、抗-HBc IgM、HBV DNA、肝功能和腹部超聲。檢測策略見圖1。
圖1 HBV檢測策略
注：a不適用於已確診的HBV感染或慢性乙型肝炎急性發作或重型肝炎表現者
二、診斷
根據HBV感染者的血清學、病毒學、生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，臨床上可將慢性HBV感染分為以下幾種：
1。慢性HBV攜帶狀態：又稱HBeAg陽性慢性HBV感染。多為年齡較輕的處於免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，1年內連續隨訪3次，每次至少間隔3個月，均顯示血清ALT和AST在正常範圍，HBV DNA通常處於高水平（>2×107IU/ml），血清HBsAg較高（通常>1×104IU/ml），肝組織學檢查無明顯炎症壞死或纖維化。
2。HBeAg陽性CHB：患者處於免疫清除期。血清HBsAg陽性，HBeAg陽性，HBV DNA陽性（通常>2×104IU/ml），ALT持續或反覆異常，或肝組織學檢查有明顯炎症壞死和/或纖維化。
3。非活動性HBsAg攜帶狀態：又稱HBeAg陰性慢性HBV感染。為免疫控制期，血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA3IU/ml，HBsAg3IU/ml，1年內連續隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT和AST均在正常範圍。影像檢查無肝硬化徵象，肝組織學檢查顯示組織學活動指數（HAI）評分
4。HBeAg陰性CHB：為再活動期。血清HBsAg陽性，HBeAg持續陰性，HBV DNA陽性（通常≥2×103IU/ml），ALT持續或反覆異常，或肝組織學有肝炎病變。
5。隱匿性HBV感染（OBI）：其定義為血清HBsAg陰性，但血清和/或肝組織中HBV DNA 陽性。除HBV DNA陽性外，80%患者可有血清抗-HBs、抗-HBe 和/或抗-HBc陽性，稱為血清學陽性OBI；1%~20%的OBI患者的血清學標誌物均為陰性，稱為血清學陰性OBI。診斷主要透過HBV DNA檢測，尤其對抗-HBc持續陽性者。其發生機制尚不完全明確。
6。乙型肝炎肝硬化：乙型肝炎肝硬化的診斷符合下列（1）和（2）者為病理學診斷，符合（1）和（3）者為臨床診斷。
（1）病史及血液檢查有HBV現症感染（HBsAg陽性），或有明確的慢性HBV感染史（既往HBsAg陽性>6個月，目前HBsAg陰性、抗-HBc陽性）且除外其他病因者。
（2）肝臟活組織檢查病理學符合肝硬化表現。
（3）符合以下5項中的2項及以上者，並排除非肝硬化性門靜脈高壓者：
①影像學檢查顯示肝硬化和/或門脈高壓徵象。
②內鏡檢查顯示食管胃底靜脈曲張。
③肝臟TE測定顯示肝臟硬度符合肝硬化。
④血生物化學檢查顯示白蛋白水平降低（3s）。
⑤外周血常規檢查顯示血小板計數9/L等。
臨床上常根據是否曾出現腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等嚴重併發症，將肝硬化分為代償期及失代償期。代償期肝硬化指影像學、生物化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓症證據，或組織學符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等症狀或嚴重併發症者。失代償期肝硬化指患者可以出現過食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重併發症之一者。
三、治療
（一）治療目標
最大限度地長期抑制HBV複製，減輕肝細胞炎症壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他併發症的發生，從而改善生命質量和延長生存時間。
（二）抗病毒治療的適應證
抗病毒治療目前主要依據血清HBV DNA、ALT水平和肝臟疾病嚴重程度，同時需結合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進展風險，決定是否需要啟動抗病毒治療。
1。 血清HBV DNA陽性的CHB患者：若ALT持續異常（>1倍 ULN）且排除其他原因導致的ALT升高，均應考慮開始抗病毒治療。
導致ALT升高的其他原因包括：其他病原體感染、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、全身系統性疾病累及肝臟等其他因素。同時也應排除應用保肝降酶藥物後ALT暫時性正常。
2。 肝硬化：代償期肝硬化者，無論ALT和HBeAg狀態，只要HBV DNA可檢測到，均建議積極抗病毒治療。對失代償期肝硬化者，只要HBsAg陽性者，均建議抗病毒治療。
3。 血清HBV DNA陽性、ALT正常者有以下情形之一者，疾病進展風險較大，建議抗病毒治療：
（1）肝組織學存在明顯的肝臟炎症（G2級及以上）或肝纖維化（S2級及以上）。
（2）ALT持續正常（每3個月檢查1次，持續12個月），有肝硬化或肝癌家族史且年齡>30歲者。
（3）ALT持續正常（每3個月檢查1次，持續12個月），無肝硬化或肝癌家族史，年齡>30 歲者，建議行無創肝纖維化檢查或肝組織學檢查，存在明顯肝臟炎症或纖維化者。
（4）ALT持續正常（每3個月檢查1次，持續12個月），有HBV相關的肝外表現者（腎小球腎炎、血管炎、結節性多動脈炎、周圍神經病變等）。
（三）治療前對CHB患者的初步評估
1。 對肝病嚴重度的評估包括病史、體格檢查（是否存在肝臟腫大和脾臟腫大）和實驗室檢查（ALT、AST、鹼性磷酸酶、白蛋白、總膽紅素、全血細胞計數）和腹部超聲。
2。對肝臟相關症狀進行詳細問診，根據人血白蛋白水平和凝血酶原時間或國際標準化比值（INR）對肝臟的合成功能進行評估。根據HBV DNA定量對病毒複製水平進行評估。
3。 對其他合併症的評估：包括合併HIV、HCV或丁型肝炎病毒（HDV）、糖耐量受損、血脂異常、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、鐵過載以及藥物、毒素導致的肝損傷，對所有肝硬化患者應進行HCC篩查，並瞭解HCC家族史和用藥史。
4。 考慮到國內偏遠地區的檢測條件及藥物配備問題，如無HBV DNA、肝纖維化無創檢查等條件，對於慢性HBV感染患者，如肝功能持續異常，合併肝炎症狀者，也可考慮核苷（酸）類似物（NAs）治療。
（四）準備治療之前，應給患者提供諮詢建議
包括詳細解釋治療收益和可能出現的不良反應、治療過程中和停藥治療後的隨訪監測時間間隔和檢查專案，長期治療的必要性、治療依從性對於療效和降低耐藥風險的重要性，以及突然停止治療可能引起病毒及生化學反彈或慢加急性肝衰竭，以及長期治療監測的費用等。
（五）抗病毒治療的藥物
1。NAs藥物的療效與安全性：恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋為首選的NAs藥物，可強效抑制病毒複製，改善肝臟炎症，安全性較好，總體的耐藥率發生較低，長期應用可顯著減低肝硬化併發症和HCC的發生率，減低肝臟相關和全因死亡率。
NAs總體安全性和耐受性良好，但在臨床應用中確有少見、罕見嚴重不良反應的發生，如腎功能不全（服用阿德福韋酯或富馬酸替諾福韋酯）、低磷性骨病（服用阿德福韋酯或富馬酸替諾福韋酯）、肌炎或橫紋肌溶解（服用替比夫定或拉米夫定）、乳酸酸中毒等（服用恩替卡韋和替比夫定），應引起關注。建議治療前仔細詢問相關病史，對腎功能進行評估，以減少風險。治療中根據病情需要，定期檢測血常規、血清肌酐和肌酸激酶（CK）等，必要時可檢測血磷、乳酸和腎小管功能，若出現血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，並伴相應臨床表現者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等症的患者，應及時調整抗病毒方案，並給予積極的相應治療干預。
2。NAs的選擇：初始患者應首選強效低耐藥藥物（恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋）治療。經治或正在使用其他藥物治療的患者，建議換用強效低耐藥藥物，以進一步降低耐藥風險。應用阿德福韋酯治療患者，建議換用恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋；應用拉米夫定或替比夫定患者，建議換用富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋或恩替卡韋；曾有拉米夫定或替比夫定耐藥者，換用富馬酸替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋；曾有阿德福韋酯耐藥者則換用恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋；聯合阿德福韋酯和拉米夫定、替比夫定患者，可以換用富馬酸替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋。
3。 干擾素-α治療：我國已批准聚乙二醇干擾素（Peg-IFN-α）和普通干擾素（IFN-α）用於治療慢性乙型肝炎，前者僅需1周注射1次。由於干擾素的治療較複雜，建議專科治療和管理。
（六）停止治療的時機
1。長期NAs治療：對於CHB肝硬化患者，推薦長期應用恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋抗病毒治療。
2。停止治療：建議與專科醫生共同討論後慎重決定，並和患者制定停藥後長期嚴密隨訪計劃。
3。再治療：停止應用NAs治療後，可能復發，如果有再活動的跡象（HBsAg或HBeAg轉為陽性，ALT水平升高或HBV DNA再次轉為陽性），推薦再治療。
以上內容摘自：慢性乙型肝炎基層診療指南（實踐版·2020）［J］。 中華全科醫師雜誌， 2021， 20（03）：281-289。