▎藥明康德內容團隊編輯
我們日常生活常說的心臟病，其實並不單指一種疾病。心臟病其實是一系列影響心臟運作的迴圈系統疾病的總稱，而造成心臟病的原因之一，便是構成心臟的心肌細胞產生漸進性損害病變所導致的心肌病。在這期《科學》子刊Science Translational Medicine的一篇論文上，研究人員們就以其中一類心肌病——擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）為疾病模型，
透過將誘導多能幹細胞（iPSC）、表型篩選和深度學習技術結合，來識別疾病靶點與相關藥物
。此論文由Tenaya Therapeutics的科研團隊所完成，隨之所發現的小分子藥物也即將進入臨床研究階段。
DCM是一種心室擴張，但又無法泵出身體所需血量並因此導致心衰的心肌疾病。其中有20%-35%的病例是由於遺傳因素所造成，但目前現有的標準療法中，無一為針對遺傳分子機制所建立的靶向治療。為了找尋合適的治療藥物，研究人員使用由iPSC轉化而來的心肌細胞，並剔除其BAG3基因表達以作為DCM的體外模型（BAG3的功能失去突變被認為與DCM的產生相關）。接著透過使用包含5500個生物活性化合物的文庫進行表型篩選，並透過siRNA作進一步的驗證，研究人員發現
抑制組蛋白脫乙醯酶6（HDAC6）可以在肌節（sarcomere）等級上起到心臟保護作用。
圖片來源：123RF
接著研究人員將此發現作進一步轉化，利用BAG3心肌細胞條件性剔除的DCM小鼠模型，研究人員發現兩款具異形體選擇性（isoform-selective）的HDAC6抑制劑（包含tubastatin A與新式抑制劑TYA-018）能夠有效地保護心臟功能。同時在BAG3條件性剔除小鼠與帶有BAG3E455K突變的小鼠身上，HDAC6抑制劑都能夠改善左心室輸出分數並減少左心室舒張與收縮直徑。TYA-018在條件性剔除小鼠當中顯示能夠保護肌節免於傷害。在轉錄組學、蛋白組學與線粒體功能的整合分析顯示，TYA-018亦能夠加強實驗小鼠的能量學（energetics）相關指標。這些小鼠在脂肪酸和蛋白質代謝、氧化性磷酸化相關的靶標表達都呈現上升情形。
這些實驗結果展現了結合誘導多能幹細胞、表型篩選和深度學習技術，能夠加速藥物開發的能力
。此論文所建立的模式，將有潛力加速心臟病相關機制的瞭解與新興療法的開發！Tenaya預計在2022下半年提交TN-301的IND申請。TN-301與TYA-018同為HDAC6抑制劑小分子。
參考資料：
［1］ Yang Jin et al。 （2022） Phenotypic screening with deep learning identifies HDAC6 inhibitors as cardioprotective in a BAG3 mouse model of dilated cardiomyopathy。 14：652 DOI： 10。1126/scitranslmed。abl5654
［2］ Tenaya tackles genetic heart condition after thorough screening process nails down target。 Retrieved July 13， 2022 from https：//www。fiercebiotech。com/biotech/tenaya-tackling-genetic-heart-condition-after-thorough-screening-process-nails-down-target
［3］ 擴張型心肌病。Retrieved July 12， 2022 from https：//www。msdmanuals。cn/home/heart-and-blood-vessel-disorders/cardiomyopathy/dilated-cardiomyopathy
［4］ PIPELINE。 Retrieved July 13， 2022 from https：//www。tenayatherapeutics。com/our-programs/#pipeline
免責宣告：藥明康德內容團隊專注介紹全球生物醫藥健康研究進展。本文僅作資訊交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支援或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
分享
，
點
贊
，
在看
，聚焦全球生物醫藥健康創新