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從基礎研究到臨床應用還有很長的路要走，但這也是每個新技術都必須經歷的過程，但基礎研究必不可少。
T 淋巴細胞
（簡稱：T 細胞）：即胸腺依賴性淋巴細胞，是淋巴細胞的主要組分，它具有多種生物學功能，如直接殺傷靶細胞、輔助或抑制B細胞產生抗體，對特異性抗原和促有絲分裂原的應答反應以及產生細胞因子等，是身體中抵禦疾病感染、腫瘤形成的“鬥士”。
T 淋巴細胞產生的免疫應答是
細胞免疫
，細胞免疫的效應形式主要有兩種：
與靶細胞特異性結合，直接殺傷靶細胞；另一種是釋放淋巴因子，使免疫效應放大和增強。
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T淋巴細胞的起源
T淋巴細胞和B淋巴細胞是適應性免疫的主要力量。T淋巴細胞是機體抗感染，抗腫瘤的主力軍，同時也參與自身免疫病。
T淋巴細胞不同於其他免疫細胞，它
需要在胸腺中進行發育
。T淋巴細胞發育始於
造血幹細胞
（來源於胎兒骨髓和肝臟），T淋巴細胞的祖細胞達到胸腺，在那裡完成了複雜的發育過程。
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胸腺：T細胞發育的場所
淋巴T細胞的
發育依賴於胸腺的存在
。若胸腺不存在，T細胞的產生受到嚴重損害。DiGeorge綜合徵的患者，22q11染色體缺失和罕見的FOXN1缺陷患者，均為無法生成完整的胸腺，兩種型別的患者表現出免疫缺陷T細胞。這兩類疾病，胸腺組織的移植能夠恢復T細胞的發育和功能。
總之，這些表明胸腺在成熟、外周T細胞的產生中的基礎作用。
胸腺的解剖提供了支援 T 淋巴細胞發育所必需的獨特的微環境。胸腺不僅是T淋巴細胞前體的家園，也是各種基質細胞群的家園，包括內皮細胞、成纖維細胞，以及重要的胸腺上皮細胞（TECs），這些細胞是選擇功能性T細胞的基礎。
胸腺分為內外區，分別稱為皮層和髓質，在T淋巴細胞發育中有不同功能，原因是不同區域TECs不同：皮質胸腺上皮細胞（cTECs）和胸腺髓質上皮細胞（mTECs）。cTECs和mTECs透過它們在胸腺內的位置來區分。它們分泌不同的蛋白等，促進多樣化圖譜的成熟T細胞發育和自身反應性T細胞的清除。
胸腺T淋巴細胞的發育，是一個精確編排的過程，包括與特定部位，特定細胞型別的相互作用。
迴圈中的T淋巴細胞前體，首先透過皮質髓質交界處的血管進入胸腺。在來自基質細胞（如cTECs）的引導下，未成熟的胸腺細胞進入皮質區域，在那裡獲得T細胞譜系發育傾向。隨著胸腺細胞分化，經過雙陰性（DN）階段，細胞進一步遷移到皮質，進入囊下區域。αβ T細胞受體重排後，雙陽性（DP）胸腺細胞分佈在皮質區，與cTECs的相互作用介導陽性選擇。伴隨著這些細胞進入胸腺的髓質。一旦進入髓質區，與mTECs的相互作用支援了成熟 T 淋巴細胞的陰性選擇，從而確保了自身反應性T淋巴細胞的清除。存活的單陽性（SP）胸腺細胞作為成熟T淋巴細胞離開胸腺。
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常見淋巴祖細胞
個體發育早期，發生分叉事件，產生共同髓系祖細胞（CMP）和共同淋巴系祖細胞（CLP）。淋巴系祖細胞可產生T淋巴細胞，髓系祖細胞則不可以。在命運分岔事件中，髓系祖細胞中建立了一系列表觀遺傳修飾，使細胞內的淋巴分化程式沉默，並進一步是紅細胞、粒細胞和髓樣細胞潛力。相反，淋巴系祖細胞啟動程式，可使其後代發育成T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞或DC。（如下圖）
T淋巴細胞的
發育僅在遷移進入胸腺後發生
，而B淋巴細胞、NK細胞或DC分化發生在骨髓和胎兒肝臟中，而不需要遷移。
移入胸腺不是隨機事件，造血祖細胞利用特定的歸巢分子來促進這一過程。迴圈淋巴系祖細胞有一部分表達
趨化因子受體
（如CCR 7和CCR 9）和
歸巢分子
（P-選擇素糖蛋白配體-1，PSGL-1）。正是它們使迴圈的淋巴系祖細胞重新進入胸腺，進一步變成T淋巴細胞。
早期胸腺祖細胞（ETP）
第一個定植在胸腺的造血細胞稱為，
早期胸腺祖細胞
（Early Thymic Progenitor，ETP）。ETP細胞不會在胸腺中永久居住，它們必須源源不斷地從骨髓中的造血幹細胞中產生。進入胸腺後，這個細胞群的B細胞分化潛力就會消失。但是它仍然保持一定程度的多向性，因為它可以分化為NK細胞和一些髓系細胞群體，也可以分化為 T 淋巴細胞。
雙陰性胸腺細胞（DN）
在胸腺中，T淋巴細胞的發育從ETP細胞發育而來，其特徵是一組特定的表面分子的表達。最早階段的特徵是，在成熟的胸腺T淋巴細胞表面上沒有CD3 、CD4和CD8表達，此時成為
雙陰性胸腺細胞（DN）
。雙陰性表型的胸腺細胞是相當異質的。
CD44
是一種廣泛分佈的細胞表面蛋白，可介導細胞粘附於細胞外基質（ECM）成分或特定的細胞表面配體，包括透明質酸鹽和軟骨素等，參與淋巴細胞啟用和淋巴細胞回巢。
CD25
是IL-2受體，啟用後，刺激T細胞增殖。
CD34
是細胞表面糖蛋白，其可介導幹細胞與ECM或直接與基質細胞的連線。
CD38
又稱環腺苷二磷酸（CADP）核糖水解酶。它是一種糖蛋白，在細胞粘附、訊號轉導和鈣訊號傳導等方面發揮作用。
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T淋巴細胞受體重排和β選擇
T 淋巴細胞譜系發育的一個重要步驟是
功能TCR的重排，從而表達αβ 或γδ TCR
。
RAG蛋白在雙陰性胸腺細胞早期被誘導表達，引發TCR γ，δ和β的重組。VDJ（或VJ）基因座重組產生成功的、框內重排；否則細胞將在該階段停滯並且死亡。
γδ T細胞
γδ T細胞譜系訊號，透過新重排的γδ TCR複合物傳導，促進T淋巴細胞的成熟，以及向外周輸出。檢查點的發育對於γδ T細胞譜系的選擇是重要，如果不成功，則重新向αβT細胞發育。
αβ T細胞
進入αβ T細胞發育，其檢查點是不同於γδ T細胞。當TCRβ基因產生重排時，該蛋白將與preT α鏈配對，形成pre-TCR複合體。pre-TCR複合物與CD3分子相互作用，誘導細胞內的本構訊號傳導。
β選擇和雙養細胞胸腺細胞
pre-TCR複合物在DN胸腺細胞中的訊號傳遞促進了β選擇過程，從而指示細胞發生增殖爆發，並抑制進一步的β鏈重排。β選擇之後，胸腺細胞開始表達CD4和CD8，稱之為
雙陽性胸腺細胞
（DP）。隨後，DP細胞表達αβTCR。這群細胞的少部分進入外周變成CD4+或者CD8+單陽性T細胞。
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陽性選擇和陰性選擇
陽性選擇
陽性選擇，會促進雙陽性（DP）胸腺細胞的存活，其αβT細胞受體（TCR），可與胸腺皮質上皮細胞表達的MHC-自身肽複合物相互作用。
胸腺中的陽性選擇，是由αβTCR與MHC結合的能力決定的。
選擇時，未成熟T細胞必須協調CD4+或CD8+共受體與MHC的表達。如果胸腺細胞被Ⅰ類MHC-肽複合物所選擇，T淋巴細胞將利用CD8共受體，CD8+ 單陽性。如果雙陽性（DP）胸腺細胞被Ⅱ類MHC-肽複合物所選擇，則發育中的T細胞將維持CD4共受體的表達，CD4+ 單陽性。
陰性選擇
陰性選擇透過誘導胸腺細胞中的細胞凋亡，來清除自反應性T細胞（這群胸腺細胞表達對自身肽具有高親和力的TCR），從而促進中心耐受性。
T細胞發育的決定因子
T淋巴細胞分化功能性CD4+和CD8+T細胞，有兩種轉錄因子被認為關鍵，分別是T 輔助誘導的
POZ-kruppel因子
（ThpOK）和Runt相關的
轉錄因子3
（Runx 3）。這些分子起反調節作用。ThPOK透過抑制Runx 3的表達，促進CD4+T細胞的發育，抑制CD8+T細胞的發育。相反地，Runx3對於CD8+T細胞的產生是必需的，並且在這些細胞中消除CD4+表達。
重要的是，這兩種轉錄因子是必要的，但不足以誘導CD4+和CD8+T細胞，而包括GATA-3在內的其他因子對這一決定至關重要。
T淋巴細胞遷移到外周血
轉錄因子kruppel樣因子2（Klf2），是負責 T 淋巴細胞排出的分子。經陽性和陰性選擇後的單陽性細胞，Klf2表達增加，增加S1P1和L-選擇素的表達。S1P1和L-選擇素則在T細胞向外周血遷移中起重要作用。
主要參考文獻
Laurie E。 Harrington，T-Cell Development，Chapter 8，
Clinical Immunology
，2019
Mohammed S。 Chaudhry，Thymus： the next （re）generation，
Immunological Reviews
2016Vol。 271： 56–71
The Mechanismsof T Cell Selection in the Thymus，
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，2017
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