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骨轉移是腫瘤發展過程中最常見的轉移形式之一，其中乳腺癌、肺癌、多發性骨髓瘤和前列腺癌是最容易發生骨轉移的腫瘤。因為肺癌的早期症狀不典型，在確診為肺癌時約有70~80％ 的患者已發生遠處轉移，其中骨轉移高達30~40%［1］。最常發生骨轉移的部位是承重骨，如脊椎、胸骨和肋骨等。骨轉移會嚴重影響患者的生活質量，甚至影響患者的生存與預後。
1。 骨轉移的發生機制
腫瘤組織的細胞具有高度侵襲性，在侵襲過程中，腫瘤細胞就像一粒粒種子，它們會透過各種特異性機制尋找適合種植生長的環境，並最終形成轉移灶。正常情況下，骨骼處於生長平衡狀態，這是由成骨細胞和破骨細胞之間功能平衡而建立的［2］。因此，腫瘤骨轉移可分為成骨型和溶骨型。
大多數腫瘤的骨轉移是溶骨型。腫瘤細胞透過血行性轉移到達骨骼後，使骨質形成和吸收的總體速率增加，但以骨質吸收為主，從而導致骨質破壞增加。另一方面，破骨細胞被腫瘤細胞釋放的可溶性介質進一步啟用，進一步加速骨質吸收，使得儲存在骨組織中的多種生長環因子釋放入血，腫瘤細胞得以不斷增殖。如此往復並形成惡性迴圈，最終導致骨轉移灶形成。
2。 骨轉移的藥物治療
2.1 唑來膦酸
治療骨轉移的傳統藥物是雙磷酸鹽，如帕米膦酸鈉和唑來膦酸。雙磷酸鹽這種藥物其主要機制是透過雙磷酸鹽在破骨細胞中的蓄積和雙磷酸鹽在骨吸收過程中的區域性釋放，抑制破骨細胞的活性，從而誘導破骨細胞凋亡。另一方面雙磷酸鹽可調節破骨細胞之間的訊號傳導，進一步抑制骨質破壞的發生。
唑來磷酸是新一代含氮雙磷酸鹽類藥物，其療效肯定且易於使用。唑來磷酸通常用於臨床症狀較輕的患者，對不同型別腫瘤所致的骨轉移均有良好的療效。
一項唑來磷酸用於預防骨相關事件（SRE）的研究表明［3］，對於乳腺癌、前列腺癌以及肺癌等實體腫瘤發生的骨轉移，唑來磷酸具有顯著的預防及治理效果。
唑來磷酸的副作用包括髮熱、全身不適和低血鈣。因此，唑來磷酸應與鈣片、維生素D聯合應用，同時注意監測患者腎功能。如果患者出現腎功能受損或耐藥，應該更換其他藥物。
用量及用法：4mg 靜脈注射，每3~4周1次。
2.2
地舒單抗
隨著科學家對骨轉移機制的深入研究，發現腫瘤骨轉移是經RANK-RANKL-OPG通路介導的，抑制該通路能夠有效地阻止骨轉移的發生。OPG則是RANKL的生理性抑制劑。
地舒單抗（Denosumab）是一種基於OPG和RANK效應模型而研發的RANKL靶向抑制劑，其作用機制是抑制RANK-RANKL-OPG通路。原發性腫瘤骨轉移後，骨細胞在腫瘤細胞的驅動下分泌RANKL。異常水平的RANKL促進破骨細胞分化和成熟。破骨細胞溶解骨質，引起大量生長因子釋放入血，促進腫瘤細胞增殖。
地舒單抗能夠抑制骨細胞釋放RANKL，從而避免靶細胞上RANK受體的啟用，終止骨轉移發生發展這一惡性迴圈。
用量及用法：120mg 肌肉或皮下注射，每4周1次。
2
.3 卡博替尼
卡博替尼（Cabozantinib）是由美國Exelixis生物製藥公司開發的腫瘤靶向藥物。卡博替尼的III期臨床試驗發現，卡博替尼對多種腫瘤骨轉移具有非常好的效果。68例乳腺癌、黑色素瘤發生骨轉移的患者應用卡博替尼治療6周後，骨掃描顯示59例患者的骨轉移病灶部分或完全消失。
因此，臨床上也逐步應用卡博替尼來治療腫瘤骨轉移。
用量及用法：卡博替尼治療骨轉移的劑量是40mg/日，口服，1日1次。
3。 地舒單抗和唑來磷酸對比
3
.1
作用機制
地舒單抗可以透過與RANKL結合，從而進行有效方式抑制破骨細胞表面受體RANK及其下游訊號通路的啟用，抑制破骨細胞增殖，導致破骨細胞主要功能系統受損，甚至凋亡。而雙磷酸鹽則是直接影響作用於成熟的破骨細胞，透過雙磷酸鹽的聚集作用導致破骨細胞結構與功能破壞，從而起到抑制骨質吸收與破壞的作用。
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.2
臨床效果
一項III期臨床試驗［4］共納入1597名腫瘤患者，他們被隨機分配每月一次接受120 mg地舒單抗治療組或4mg的唑來磷酸治療組。結果表明，地舒單抗組和唑來膦酸組分別在21。4個月和15。4個月發生骨併發症。與唑來膦酸相比，地舒單抗可顯著延緩6個月發生骨併發症，並可顯著降低15％ 的骨併發症發生率。
3
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3安全性
一項納入14881例骨轉移瘤患者的III期臨床試驗表明，地舒單抗依從性優於唑來膦酸以及其他抗骨轉移藥物，而且隨著時間的推移，這種依從性變得更加明顯。地舒單抗也是唯一不需要經腎臟清除、根據腎功能來調整劑量的藥物。值得注意的是，在大樣本研究中，地舒單抗組的骨壞死發生率並不低於唑來磷酸組，臨床上應積極預防。
4。總結與展望
骨轉移是腫瘤患者比較常見的併發症，嚴重影響著患者的生活質量。提高這類患者的生活質量的關鍵在於加強骨轉移的預防和治療。另外，研究骨轉移的分子機制對研發新型抗骨轉移藥物具有很好的推動作用。目前，許多成熟的細胞、動物模型為研究骨轉移機制提供了良好的平臺，並可用於測試新型藥物。我們期盼更多、更有效的抗骨轉移藥物問世給該類患者帶來新福音！
參考文獻
［1］ Uka， K。 et al。 Clinical features and prognosis of patients with extrahepaticmetastases from hepatocellular carcinoma。 World J。 Gastroenterol。 13， 414–420（2007）。
［2］ Wang， H。 & Chen， L。 Tumor microenviroment and hepatocellular carcinomametastasis。 J。 Gastroenterol。 Hepatol。 28， Suppl。 S1， 43–48 （2013）。
［3］ Hanahan， D。 & Weinberg， R。 A。 Hallmarks of cancer： the next generation。 Cell144， 646–674 （2011）。
［4］ Quail， D。 F。 & Joyce， J。 A。 Microenvironmental regulation of tumor progressionand metastasis。 Nat。 Med。 19， 1423–1437 （2013）。
注：本文旨在介紹醫藥健康研究，不作任何用藥依據，具體用藥指引，請諮詢主治醫師。