▎藥明康德內容團隊編輯
忘了自己在哪裡、要幹什麼，在熟悉的地方迷路，記不得家裡的門牌號，認不出家人的模樣，說話閱讀變得困難，連性情都大變……在中國，大約有
1000萬老人
在經歷這樣的痛苦。阿爾茨海默病是一種因腦部傷害或疾病所導致的漸進性認知功能退化綜合徵，且此退化的幅度遠高於正常老化的進展。“直到現在，
每個人都認識一位癌症康復者，但沒有人認識一位阿爾茨海默病的康復者。
”《終結阿爾茨海默病》（The End of Alzheimer‘s）一書中寫道。
4月22日，美國紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫學院（Albert Einstein College of Medicine）的研究人員宣佈
設計了一種旨在激發特殊細胞“垃圾清理”機制的實驗性藥物，可以在動物模型中逆轉阿爾茨海默病的主要症狀。
這項研究今天線上發表在《細胞》雜誌上。
這個藥物靶向的系統被稱為伴侶介導的自噬系統（chaperone-mediated autophagy，CMA），在這個系統中，蛋白質透過與分子伴侶結合，被輸送到稱為溶酶體的細胞內“垃圾處理站”，然後在那裡降解。
1. CMA受損與阿爾茨海默病有關嗎？
研究團隊首先研究了CMA受損與阿爾茨海默病之間的關係。他們
透過基因工程使老鼠的興奮性大腦神經元中的CMA缺失。這足以導致短期記憶喪失、行走能力受損，以及其它在阿爾茨海默病的齧齒動物模型中出現的常見症狀。
此外，CMA的缺失嚴重破壞了蛋白質穩態（細胞調節其中所含蛋白質的能力）。正常情況下可溶性蛋白質轉變為不溶性，並有凝聚成有毒聚集體的危險。
隨著人們年齡的增長，CMA的效率變得越來越低，因此增加了不需要的蛋白質聚整合不溶性團塊並破壞細胞的風險。阿爾茨海默病和所有其他神經退行性疾病的特徵都是患者大腦中存在有毒蛋白質聚集體。該論文揭示了CMA和阿爾茨海默病之間的動態相互作用：阿爾茨海默病與神經元中CMA缺失有關。
▲CMA正常工作時的細胞與缺失CMA的細胞（圖片來源：參考資料［3］）
2. 那麼早期阿爾茨海默病會損害CMA功能嗎？
研究團隊研究了一個早期阿爾茨海默病小鼠模型。在這個模型中，大腦神經元表達有缺陷的Tau蛋白。Tau蛋白異常聚集在一起會形成神經原纖維纏結，從而導致阿爾茨海默病。研究小組重點研究了海馬體神經元中的CMA活動，海馬體是大腦中對記憶和學習至關重要的區域。他們發現，與對照組動物相比，這些神經元中的CMA活性顯著降低。
研究人員進一步觀察了阿爾茨海默病患者死後大腦神經元及對照健康個體組的的單細胞RNA測序資料。測序資料顯示了CMA在患者腦組織中的活動水平。果然，
阿爾茨海默病早期患者的CMA活動受到抑制，且晚期阿爾茨海默病症患者的大腦中CMA受到的抑制更強。
“當人們到了70或80歲時，CMA的活性通常會比他們年輕時下降約30%。大多數人的大腦可以彌補這種衰退。但如果再加上神經退行性疾病，對大腦神經元正常蛋白質構成的影響可能是毀滅性的。我們的研究表明
CMA缺陷與阿爾茨海默病病理相互作用，極大地加速疾病惡化
。”這項研究的負責人之一，愛因斯坦醫學院的Ana Maria Cuervo教授說。
圖片來源：123RF
3. 能清除“垃圾蛋白”並逆轉症狀的新藥！
在CMA中，一種被稱為伴侶蛋白的蛋白質與身體細胞中受損或有缺陷的蛋白質結合。這些伴侶將它們的貨物運送到細胞的溶酶體（充滿酶的膜狀細胞器，用於消化和回收廢物）中。為了成功地將它們的貨物送入溶酶體，伴侶蛋白分子必須首先與溶酶體表面的名為LAMP2A的受體相結合。溶酶體上的LAMP2A受體越多，CMA活性可能越高。
研究人員開發出一種名為CA的新藥，透過增加LAMP2A受體的數量來發揮作用。
▲這項研究的通訊作者之一，阿爾伯特·愛因斯坦醫學院發育和分子生物學系的Ana Maria Cuervo教授（圖片來源：CREDIT Albert Einstein College of Medicine）
“人的一生中LAMP2A的生產速度並沒有變化。” Cuervo教授說，“但隨年齡的增長，這些受體退化得更快。因此老年人體內用於向溶酶體輸送不需要的蛋白質的可用受體越來越少。CA將LAMP2A恢復到年輕水平，使CMA清除Tau蛋白和其他有缺陷的蛋白質，使它們無法形成有毒蛋白質團塊。”
研究人員在兩種不同的阿爾茨海默病小鼠模型中測試了CA。實驗結果表明，
口服CA超過4至6個月可改善記憶力、抑鬱和焦慮，使治療後的小鼠接近健康對照組小鼠。
不僅如此，在另一組模型中，患病小鼠的行走能力也得到了顯著改善。在兩種動物模型的大腦神經元中，與未經治療的動物相比，該藥物顯著降低了Tau蛋白和其它蛋白質團塊的水平。
目前這項研究的團隊已經建立了一家名為Selphagy Therapeutics的初創生物技術公司，基於CA進一步開發治療阿爾茨海默病和其它神經退行性疾病的療法。
參考資料：
［1］ Experimental drug shows potential against Alzheimer’s disease。 Retrieved April 22， 2021， from
https：//www。eurekalert。org/pub_releases/2021-04/aeco-eds041621。php
［2］ Startup aims to treat Alzheimer‘s by invigorating neurons’ garbage-disposal abilities。 Retrieved April 22， 2021， from https：//www。fiercebiotech。com/research/treating-alzheimer-s-disease-by-invigorating-cell-s-specialized-garbage-cleaning-system
［3］ Bourdenx et al。， （2021）。 Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome。 DOI： https：//doi。org/10。1016/j。cell。2021。03。048
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。