摘要：
根據全球疾病負擔（GBD）研究，頭痛是全球最普遍和致殘的疾病之一，包括一般性頭痛、偏頭痛和緊張型頭痛，其中偏頭痛的患病率更是不斷增加。偏頭痛已經成為世界性難題，其危害性等同於老年痴呆和嚴重精神疾病。
根據2019年全球疾病負擔（GBD）研究，僅偏頭痛這一種頭痛型別就在致殘原因中排名第二，在50歲以下女性中排名第一，這些資料足以看出偏頭痛的危害性。首都醫科大學三博腦科醫院疼痛科主任曾提醒，偏頭痛不能忍，當其已經影響到生活和工作時，需要及時就醫。
每年全球有52%的人患頭痛
其尤為偏愛女性
由挪威科技大學流行病學家領導的研究團隊總結了在1961年至2020年間發表的流行病學頭痛研究，發現
全球有52%的人患有某種形式的頭痛疾病
［1］，相關研究成果以“The global prevalence of headache： an update， with analysis of the influences of methodological factors on prevalence estimates”（圖1）為題，發表在The Journal of Headache and Pain上。
圖1 研究成果（圖源：［1］）
在這項研究中，研究人員透過文獻檢索獲取了357篇截至2020年發表的部分關於頭痛患病率的研究論文。透過資料彙總分析，研究人員得出結論，
在全球範圍內，頭痛疾病的總體患病率為52%，其中偏頭痛的患病率為14%，緊張性頭痛的患病率為26%[1]。
作者還指出，
每天全球有15.8%的人正在遭受頭痛困擾。
此外，研究人員還發現：
所有頭痛型別在女性群體中更常見，而偏頭痛在兩性之間的差異最大（女性患病率為17%，男性患病率為8.6%）；
女性更容易將頭痛報告為持續性健康問題，6%女性表示自己每個月頭痛會持續15天甚至是更久，而相比之下，出現同樣情況的男性只有2.9%。
挪威科技大學的神經學家拉爾斯·雅各布·斯托夫納表示：“頭痛疾病的流行程度在全球範圍內居高不下，我們應該採取措施，透過預防以及治療手段，減輕這一疾病負擔。為了評估這些措施的效果，我們必須做到有效監測不同社會中的發病率和負擔。”
偏頭痛的發病機制
與常見誘因
1. 偏頭痛的發病機制
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血管學說
血管學說認為偏頭痛的症狀是由血管舒縮功能障礙所導致，其主要依據是偏頭痛發作時血管活性物質水平的改變，如五羥色胺（5-HT）［2］。但是，這種機制對於偏頭痛的其他特徵，如單側性、先兆及伴隨症狀等不能完全解釋。再加上託託吡酯、丙戊酸鹽等一系列非血管藥物的有效運用，血管學說受到質疑，偏頭痛已不再是簡單的“血管性頭痛”［3］。
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皮質擴散抑制（CSD）學說
CSD實質是一種電生理現象，由大腦皮質區域性神經元興奮引起神經元過度去極化，並且過度去極化波擴散現象從區域性向周圍擴散。隨著CSD的提出，很多學者開始認為偏頭痛的血管變化是繼發於神經細胞功能紊亂，透過觀察偏頭痛發作時一些特定腦區的結構和功能改變，證實血管變化繼發於神經變化，偏頭痛的發病機制開始逐漸轉入外周和中樞的痛覺通路研究［2］。
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三叉神經血管學說（TVS）
TVS學說認為，偏頭痛的發生是因為三叉神經血管系統和中樞神經系統內源性鎮痛系統功能缺陷，再加上內外刺激引起。當三叉神經受刺激時，可以釋放多種血管活性物質，如降鈣素基因相關肽（CGRP）、P物質等，進而導致血漿成分外滲、血小板啟用以及血管擴張等［2］。
2. 偏頭痛的常見誘因
偏頭痛是一種發作性疾病，其發病常常與多種誘因有關，包括睡眠不足、食品新增劑、酒精、咖啡因、空腹、人造甜味劑、藥物濫用、精神壓力以及阻塞性睡眠呼吸暫停綜合徵等。除了這些，還有一部分偏頭痛患者是因為家族遺傳，約佔60%左右，這類患者及其直系親屬患上偏頭痛的風險是普通人群的3-6倍。另外，對於女性而言，還存在內分泌及代謝因素引發的偏頭痛，一般在女性青春期偶有發作，月經期間常常發作，在女性懷孕後或絕經後會逐漸減少發作甚至不再發作。
如何有效診斷和管理偏頭痛？
儘管頭痛以及偏頭痛普遍流行，但是目前其診斷以及治療並不充分。為了支援偏頭痛的臨床決策，由丹麥頭痛協會發起，歐洲頭痛聯合會和歐洲神經病學會支援的共識宣告“Diagnosis and management of migraine in ten steps”（圖2）於2021年發表於Nature Reviews Neurology上。
圖2 研究成果（圖源：［4］）
在這份共識宣告中，歐洲專家小組制定了偏頭痛診斷和管理的十步法（圖3）。該方法的目的是支援初級保健醫生、神經科醫生和頭痛專家的護理和臨床決策。
圖3 偏頭痛診斷和管理的十步法（圖源：［4］）
偏頭痛診斷和管理的十步法包括：何時懷疑偏頭痛；診斷偏頭痛；教育和以患者為中心；急性期治療；預防性治療；特殊人群偏頭痛的管理；隨訪、治療反應和失敗；處理併發症；識別和管理合併症；長期隨訪。
這裡著重介紹一下偏頭痛的預防性治療，在臨床實踐中，偏頭痛常常使用止痛藥進行初始治療，包括布洛芬、對乙醯氨基酚、阿司匹林、雙氯芬酸和萘普生等，但長期使用這類藥物會有胃腸道反應及出血風險，甚至會對肝腎造成損傷。除此之外，還使用曲坦類藥物以及麥角胺類藥物等特異性止痛藥進行治療。需要注意的是，未經控制的高血壓、缺血性心臟病、冠狀動脈痙攣患者不宜使用曲坦類藥物；另外，極小量的麥角胺類即可迅速導致藥物過量性頭痛，因此應限制該類藥物的使用頻度，不推薦常規使用［5］。
值得一提的是，降鈣素基因相關肽（CGRP）這一關鍵性靶點的發現，讓偏頭痛的預防性治療有了突破。CGRP受體拮抗劑透過將擴張的腦膜動脈恢復至正常而減輕偏頭痛症狀，且不會導致血管收縮，因而沒有一系列副作用。
1. 集預防和治療於一“片”的NURTEC
ODT
Biohaven公司開發的NURTECODT（Rimegepant）是首個且唯一一個具有快速溶解口腔崩解片劑型的CGRP受體拮抗劑，也是目前唯一一款獲批可同時用於治療和預防偏頭痛的口服CGRP受體拮抗劑。Rimegepant於2020年獲FDA批准上市，用於成人偏頭痛急性治療，並於2021年5月獲批新適應症，用於偏頭痛的預防性治療。
較長的半衰期、良好的口服生物利用度以及對CGRP受體的高親和力，使其成為潛在best-in-class抗急性偏頭痛藥物
［6］。
2021年，發表在The Lancet上的一項研究（圖4）中，研究人員對比了Rimegepant和安慰劑在預防治療偏頭痛方面的療效。在這項研究中，受試者被隨機分配至Rimegepant組（348名）和安慰劑組（347名），每天服用Rimegepant或安慰劑，持續12周。研究人員發現，
在第9-12週期間，在每月偏頭痛平均天數的變化上，Rimegepant要優於安慰劑組，Rimegepant組患者每月偏頭痛的平均天數減少4.3天，而安慰劑組則減少3.5天
［7］。
圖4 研究成果（圖源：The Lancet）
與曲坦類藥物相比，口服CGRP靶向藥物顯示出強勁的增長勢頭，因此Rimegepant具有龐大的市場潛力。
2. 諾華重磅偏頭痛新藥Erenumab
Erenumab是安進和諾華共同研發的一款透過阻斷降鈣素基因相關肽（CGRP）活性來預防偏頭痛的全人源單克隆抗體。Erenumab於2018年5月獲FDA批准上市，成為首個獲批的針對CGRP受體的拮抗劑；同年7月，Erenumab在歐盟上市。2021年3月，諾華宣佈DRAGON Ⅲ期研究取得積極結果，達到主要終點。這是一項隨機雙盲、多中心、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估Erenumab在預防性治療成人慢性偏頭痛的有效性和安全性，該研究共入組557例患者，且以亞洲為中心、中國人群為主。
資料表明，Erenumab組在12周雙盲治療期最後4周，相比基線降低每月偏頭痛數（MMD）療效終點（主要終點）上顯著優於安慰劑組。並且，Erenumab組每月偏頭痛數相比基線減少50%以上的應答率顯著高於安慰劑組，同時，在實驗過程中尚未發現嚴重不良事件。目前，國內尚無CGRP藥物獲批，諾華的Erenumab有望成為國內首款。
偏頭痛正在影響越來越多的人，並且有年輕化趨勢，對我們的生活和工作造成一定負面影響，理應引起重視。在日常生活中，要注意睡眠和休息，避免過度疲勞；留意偏頭痛的先兆與症狀，一旦發現不適要及時就醫。由於偏頭痛尤為偏愛女性，所以女性要特別注意偏頭痛的預防，在月經期間要保持健康飲食習慣和生活作息，保證充足的睡眠。同時，還應避免服用一些誘發偏頭痛發作的藥物、食物，比如醃製的肉類、乳酪、含苯乙胺的巧克力、含穀氨酸鈉的零食等。
撰文|木子久
排版|喬維鈞
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參考資料：
［1］Stovner LJ， Hagen K， Linde M， et al。 The global prevalence of headache： an update， with analysis of the influences of methodological factors on prevalence estimates。 J Headache Pain。 2022 Apr 12；23（1）：34。 doi： 10。1186/s10194-022-01402-2。 PMID： 35410119； PMCID： PMC9004186。
［2］周霞，孫中武。偏頭痛的發病機制及診治進展［J］。中華全科醫學，2019，17（05）：714-715。
［3］葉深瓊，王相明，張月輝。偏頭痛發病機制的研究進展［J］。醫學綜述，2020，26（06）：1086-1091。
［4］ Eigenbrodt AK， Ashina H， Khan S， et al。 Diagnosis and management of migraine in ten steps。 Nat Rev Neurol。 2021 Aug；17（8）：501-514。 doi： 10。1038/s41582-021-00509-5。 Epub 2021 Jun 18。 PMID： 34145431； PMCID： PMC8321897。
［5］偏頭痛發作，藥物莫用錯
https：//wsjkw。sh。gov。cn/jtyx/20200909/7281b78afd064d2e88c39ce08141c6c0。html
［6］Rimegepant：第二款口服型抗偏頭疼CGRP製劑，在美國上市，銷售額有望超過Ubrogepanthttps：//mp。weixin。qq。com/s/AUhghT4_x79TpAlqLEtrSA
［7］Croop R， Lipton RB， Kudrow D， et al。 Oral rimegepant for preventive treatment of migraine： a phase 2/3， randomised， double-blind， placebo-controlled trial。 Lancet。 2021 Jan 2；397（10268）：51-60。 doi： 10。1016/S0140-6736（20）32544-7。 Epub 2020 Dec 15。 PMID： 33338437。
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