摘要
雖然許多抗腫瘤藥物的治療效果並不令人滿意，但藥物是治療癌症最流行的治療措施之一。癌症的發展主要是由於核 DNA 的突變以及線粒體 DNA （mtDNA） 的突變所致。分子氫 （H 2 ） 是一種惰性分子，可以清除羥基自由基 （·OH），已知羥基自由基是體內引起這些 DNA 突變的最強氧化活性氧 （ROS）。據報道，H 2與常規抗腫瘤藥物不同，沒有副作用，對氧化應激和慢性炎症引起的多種疾病有效。最近，關於H 2功效的論文越來越多。抗癌及其在減輕癌症治療副作用方面的作用。在這篇綜述中，我們證明了 H 2作為一種新型抗腫瘤劑的有效性和安全性，並表明其機制可能不僅涉及·OH 的直接清除，還涉及其他透過基因表達調控的間接生物防禦機制。
一、簡介
腫瘤不受機體控制自主生長，可分為惡性和良性腫瘤。惡性腫瘤的特點是自主生長、侵襲、轉移和惡病質。良性腫瘤自主生長，但不涉及侵襲、轉移和惡病質。惡性腫瘤根據其產生的器官或組織進行廣泛分類：上皮細胞癌、非上皮細胞肉瘤、造血器官造血系統惡性腫瘤和間皮細胞間皮瘤。
根據世界衛生組織 （WHO） 的外部研究機構國際癌症研究機構 （IARC） 的統計，2020 年全球約有 1900 萬癌症病例和 1000 萬癌症死亡。換句話說，三分之一的男性和四分之一的女性在一生中會患上某種形式的癌症，儘管不同國家和地區之間存在細微差別。傳統上，癌症的三種主要治療方法是手術、放療和藥物治療。細胞毒性抗癌藥物，如鉑類藥物、抗腫瘤抗生素、烷化劑、抗代謝物和拓撲異構酶抑制劑，以及分子靶向藥物，如酪氨酸激酶抑制劑和抗體藥物，常用於藥物治療。此外，核酸類藥物，如反義和小干擾RNA（siRNA），以及免疫檢查點抑制劑，如抗程式性細胞死亡1（PD-1）抗體、抗程式性細胞死亡配體1（PD-L1）抗體和抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4 （CTLA-4） 抗體，最近也被使用。然而，這些藥物都沒有產生令人滿意的治療效果。隨著現代醫學的發展，癌症的診斷技術和治療手段不斷進步，癌症的相對生存率逐年提高。然而，它仍然是人類必須克服的主要疾病之一。
分子氫 （H 2 ） 是一種易燃、無色、無味且無毒的氣體。1975 年，多爾等人。首先報道了H 2的潛在醫學應用。他們表明，透過吸入 2。5% 的氧氣和 97。5% 的 H 2氣體進行高壓治療可以顯著消退紫外線 （UV） 輻射誘導的小鼠鱗狀細胞癌。2007 年，大澤等人。證明吸入 H 2氣體（1-4%）可顯著改善大鼠卒中模型中的腦缺血再灌注損傷。他們發現H 2抗腦梗死的機制涉及選擇性清除羥基自由基（·OH）和過氧亞硝酸鹽（ONOO ），分別是氧化活性氧 （ROS） 和活性氮 （RNS）。Ohsawa 等人的這篇論文。導致全球對 H 2醫學應用的研究；然而，柳原等人。2005 年，也就是 Ohsawa 等人的報告前兩年，表明大鼠口服含有電解產生的H 2的中性電解水（1。6 ppm）可顯著改善化學氧化劑引起的肝臟氧化損傷。這項工作可以被視為激發 H 2潛在醫學應用的開創性研究。
H 2的醫學應用研究取得了快速進展。與傳統藥物不同，H 2沒有副作用，可有效治療由氧化應激和慢性炎症引起的許多疾病。在最近的一篇論文中，我們報道了 H 2是唯一能夠進行線粒體易位並具有·OH清除能力的分子。 2具有用於許多疾病的臨床益處，包括神經系統疾病，心血管疾病，呼吸系統疾病， 糖尿病 ， 肝臟和代謝綜合徵。最近，許多關於 H 2 的研究報告了其抗癌功效和改善癌症治療副作用的活性。然而，還沒有評論詳細說明 H 2作為一種新型抗腫瘤劑的潛力並分析其臨床應用和可能的機制。另一方面，隨著癌症分子生物學的最新發展，分子遺傳學研究已經闡明瞭 ROS 在癌症中的作用。在本文中，我們從基因表達的角度回顧了 H 2作為一種新型抗腫瘤劑的功效及其潛在機制。此外，我們展示了 H 2作為一種新型抗腫瘤劑在臨床應用中的前景。
2。 癌症分子生物學
人體由大約 37 萬億個細胞組成；每天大約有 1 萬億個細胞死亡，1 萬億個新細胞誕生。這些細胞是根據基因組DNA中的遺傳資訊建立的，但各種因素都會導致這些基因發生突變，從而導致正常細胞發生腫瘤。即使是健康的人，每天也會在體內產生數千個癌細胞。多種物質均可誘導基因突變，包括細菌、病毒、寄生蟲、化學物質、活性氧、電離輻射和紫外線。
並非所有突變細胞都會變成癌細胞，因為這些突變透過多步過程（多步致癌作用）發展為癌症。人體有一種細胞凋亡機制，可以暫時停止細胞分裂，檢查其基因中是否存在複製錯誤，並嘗試修復這些錯誤，如果無法修復，則會自行殺死。還有兩種致癌基因可以促進和抑制癌細胞。當細胞受到氧化應激時，p53 基因會被啟用。p53 基因作為轉錄啟用因子，在細胞週期停滯、基因組 DNA 修復、誘導細胞凋亡、抑制癌細胞轉移和血管生成中發揮重要作用。因此，p53 基因被稱為“基因組的守護者。然而，如果正常活躍的 p53 基因失活，不僅細胞分裂不會停止，而且異常細胞不會發生凋亡，癌細胞在發育後繼續生長。
在超過一半的人類癌症中發現了 p53 基因的突變或缺失。此外，當 p53 基因透過甲基化（一種表觀遺傳變化）失活時，正常細胞就會變成癌細胞。然而，如果身體的免疫系統因衰老或不良的生活方式選擇而受到損害，免疫系統可能無法消除癌細胞，因此它們可能會繼續增殖。當癌細胞長到 0。5 至 1 釐米的可見大小時，它們被稱為癌症。
3。 癌症中的氧化還原控制
一個成年人每天透過呼吸消耗大約 430 L 的氧氣。然而，在這個過程中，身體會產生 2-3% 的 ROS。正常情況下，ROS的產生及其清除系統處於平衡狀態；然而，由於吸菸、飲酒、空氣汙染、暴露於紫外線、輻射、劇烈運動以及身心壓力導致的 ROS 過量產生可誘發氧化應激，從而對身體產生多種有害影響。人體內有四種狹義的 ROS：超氧陰離子 （O2 ）、過氧化氫 （H 2 O2 ）、單線態氧 （ 1 O 2 ） 和·OH。細胞中產生 ROS 的主要部位是線粒體。從線粒體電子轉移系統洩漏的氧氣被還原以產生 O 2 -，然後透過超氧化物歧化酶 （SOD）將其轉化為 H 2 O 2，然後透過過氧化氫酶等酶轉化為水。·當用電離輻射照射水分子或用紫外線照射H 2 O 2時會產生OH 。當 H 2 O 2附近有過量的鐵時，發生芬頓反應，其中二價鐵離子與 H 2 O 2反應形成·OH（圖 1）。在這些 ROS 中，·OH 的效力大約是 O 2 - 的100 倍，並且能夠直接氧化核 DNA 和 mtDNA，但 H 2可以透過將其轉化為水分子來清除線粒體中產生的大量·OH。
圖 1。 分子氫 （H 2 ） 的選擇性作用。超氧陰離子 （O 2 - ） 是由從線粒體電子轉移系統洩漏的氧氣產生的。O 2 -進一步轉化為過氧化氫（H 2 O 2）。然而，當用電離輻射照射水分子或用紫外線照射H 2 O 2 時，會產生羥基自由基（·OH）。H 2可以清除和解毒線粒體和其他細胞器中產生的大量·OH，將其轉化為水分子（·OH + H 2 H· + H 2 O）。
以前的研究表明，癌症的主要原因是基因組 DNA 的異常。由 ROS 引起的氧化應激有助於致癌過程的遺傳改變。例如，許多致癌模型顯示，在該過程的早期，靶器官中 8-羥基-2‘-脫氧胍 （8-OHdG） 水平升高。8-OHdG 是脫氧鳥苷 （dG） 的羥基化形式，是 DNA 的鹼基之一。由於 dG 在 DNA 的四個鹼基中具有最低的氧化還原電位，因此容易被 ROS 氧化。8-OHdG 是 100 多種 DNA 修飾鹼基之一，在氧化應激期間產生的數量最多。8-OHdG 可以作為生物標誌物來定量反映體內氧化應激，因為它具有化學穩定性，並且在不經歷二次代謝的情況下被排放到血液和尿液中。氧化應激也與電離輻射引起的細胞損傷和致癌作用有關。在最近的一篇綜述中，我們證明 H 2的輻射防護作用可能不僅涉及·OH 的直接清除，還涉及透過基因表達調節的抗氧化、抗炎和抗凋亡作用。
抑癌基因p53的蛋白產物不僅抑制癌症的發生發展，而且對各種細胞應激反應，如缺氧、病毒感染、代謝應激、內質網應激、氧化應激等。p53 還充當轉錄因子，具有細胞週期停滯、DNA 修復、血管生成抑制、衰老誘導和凋亡誘導等作用。由於細胞壓力是癌症的一個原因，p53 透過這些壓力反應抑制癌症的發展和進展。特別是，氧化應激引起 p53 基因啟用的機制在被視為身體維持體內平衡的機制時具有重要意義。另一方面，有報道稱p53透過與應激反應不同的功能參與T細胞淋巴瘤的各種現象，如DNA修復、線粒體蛋白的維持和核糖體生物發生的調節。不涉及轉錄因子。p53 基因的甲基化是 p53 基因失活的主要機制之一，是典型的由 DNA 甲基轉移酶 （DNMT） 誘導的表觀遺傳變化。目前，阿扎胞苷是一種主要的 DNA 甲基化抑制劑，正在接受骨髓增生異常綜合徵 （MDS） 的臨床研究。
4。 癌症、慢性炎症與衰老的關係
炎症是一種組織修復機制，可維持體內平衡以應對感染和組織損傷。急性炎症是短暫的和可逆的，而慢性炎症是由於某些疾病延遲炎症引起的。目前的流行病學證據表明，多達 25% 的癌症與慢性感染和慢性炎症有關。慢性炎症與氧化應激密切相關，線粒體特異性自由基清除劑可用於控制慢性炎症。在最近的一篇綜述中，我們發現線粒體中產生的·OH 誘導線粒體 DNA （mtDNA） 的氧化應激，並且這種氧化的 mtDNA 誘導核苷酸結合和寡聚化結構域樣受體家族包含 3 （NLRP3 ） 炎性體。由於 NLRP3 啟用觸發了導致促炎細胞因子釋放的一系列事件，例如白細胞介素 （IL）-1β 和 IL-18，我們提出 H 2改善慢性炎症疾病的機制可能部分涉及，清除線粒體中產生的·OH。另一方面，炎症和癌症之間的關係被描述為炎症先於癌細胞的外源性途徑，以及癌基因突變等癌細胞變化先於炎症的內源性途徑。然而，癌症與炎症之間的關係很複雜，需要進一步研究。
衰老可分為兩類：時間性衰老和細胞衰老。細胞衰老是正常細胞由於分裂能力有限而停止增殖。這被認為是由染色體末端結構端粒縮短引起的。然而，最近的研究表明，細胞衰老不僅由端粒縮短引起，還與氧化應激和致癌基因的啟用有關，這些都會導致嚴重的DNA損傷。細胞衰老導致一種稱為衰老相關分泌表型 （SASP） 的現象，透過分泌炎性細胞因子、趨化因子和細胞外基質降解酶，促進炎症和致癌作用。這表明細胞衰老的積累可能在慢性炎症和癌症的發展中起作用。
5。 H 2 的抗腫瘤作用
關於H的抗腫瘤效果的報告2可大致分為文獻在細胞或動物模型中研究其功效，並且這些調查在人類腫瘤中其臨床療效（表1和表2）。前者可分為使用培養的癌細胞、動物特異性腫瘤細胞系移植（同種異體移植）、免疫功能低下動物中人類腫瘤細胞系的異種移植物或透過暴露於紫外線或電離輻射在動物體內誘發的腫瘤的研究。也有報道稱，用高脂肪飲食餵養動物會誘發非酒精性脂肪性肝炎 （NASH），並評估其在肝癌進展中的療效。此外，由於癌症的生長伴隨著血管生成，培養細胞對血管生成的作用也有報道。以下是研究H 2對癌症功效的文獻報告的總結。
表 1。 分子氫 （H 2 ） 在細胞模型和動物模型中的抗腫瘤作用總結。
表 2。 分子氫 （H 2 ） 在人體臨床試驗中的抗腫瘤作用總結。
5。1。 細胞或動物模型中的抗腫瘤作用5。1。1。 細胞模型中的抗腫瘤作用
齋藤等人。據報道，在無細胞系統中，中性富氫電解水（NHE 水，0。5–1。1 ppm）減少了 ESR 中的·OH。他們還研究了 NHE 水對人舌癌細胞 HSC-4 和正常人舌上皮樣細胞 DOK 的影響。結果表明，NHE 水降低了 HSC-4 細胞的集落形成率和集落大小，但不抑制 DOK 細胞的集落形成率和集落大小。對於人纖維肉瘤細胞 HT-1080，NHE 水可抑制重建的基底膜的增殖、細胞變性和侵襲。此外，NHE 水減少了 HSC-4 和 HT-1080 細胞中的細胞內總 ROS。
齋藤等人。在另一篇論文中報道了鉑奈米膠體 （Pt-nc） 和溶解氫的水（HD 水，1。0-1。3 ppm）對 HSC-4 和 DOK 細胞的綜合影響。HD水和Pt-nc的組合使用DPPH（二苯基-苦基肼）自由基清除方法增強了ROS的清除效果。此外，與單獨的 HD 水或單獨的 Pt-nc 相比，該組合顯著降低了 HSC-4 細胞的集落形成率和集落大小，而它不影響 DOK 細胞的集落。這些結果表明，增強的抗氧化作用可能是 HD 水和 Pt-nc 組合增強細胞生長抑制機制的部分原因。
淺田等。還報道了納米氣泡 H 2水（1。1-1。5 ppm）與鉑膠體在艾氏腹水瘤 （EAT） 細胞中的應用導致 ROS 產生和細胞增殖的抑制。從細胞數量的減少、細胞收縮和細胞凋亡來看，這種聯合效應比單獨使用H 2水或單獨使用鉑膠體的效果更明顯。此外，這種對細胞增殖的抑制作用與 42°C 的熱療結合增強，這表明補充有鉑膠體的奈米氣泡 H 2水可能是一種有效的抗腫瘤劑。
齋藤等人。還發現在 EAT 細胞中聯合使用 HD 水（1。0-1。5 ppm）和 Pt-nc 對細胞增殖有抑制作用，但這種作用在過氧化氫酶存在下顯著減弱。該組合還誘導細胞週期停滯，G1 期細胞百分比減少，G2/M 期細胞增加。此外，細胞內 ROS 水平在 H 2加 Pt-nc 處理後立即顯著增加，而在單獨的H 2或 Pt-nc 處理後沒有發生同樣的情況。基於這些結果，他們認為 HD 水和 Pt-nc 的組合對細胞增殖的抑制作用可能涉及 H 2 O的瞬時和顯著生成。。
加藤等人。據報道，電解H 2水（0。6 ppm）與奈米鉑-聚（N-乙烯基-吡咯烷酮）膠體（PVP-Pt）相結合，顯著增強了人食管癌衍生細胞KYSE70的生長抑制。他們證明 6- O-棕櫚醯抗壞血酸 （Asc6Palm） 和 PVP-Pt 在電解 H 2水中的共存穩定了酯化的抗壞血酸，並增加了細胞對 PVP-Pt 的攝取，從而抑制了細胞增殖。
另一方面，香川等人。研究了 Pd-Ni 儲氫合金 （HSA） 對培養的癌細胞（HeLa、H1299、SW 和 DLD1）和正常細胞（MDCK、GP8 和 NIH3T3）的影響。結果表明，HSA對正常細胞沒有影響，而對靠近表面的癌細胞有致死作用。從這些結果中，他們推斷HSA表面形成的氫自由基引起了癌細胞的特徵變化，H 2的釋放可能是其殺傷癌細胞作用的原因。
5。1。2。 動物模型中的抗腫瘤作用
Runtuwene 等人報道了H 2的抗腫瘤作用。在體內和體外研究中使用結腸 26，一種小鼠結腸直腸癌衍生細胞系。小鼠口服攝入H 2水（0。25 或1。6 ppm）與5-氟尿嘧啶（5-FU）的組合。與單獨使用H 2水或單獨使用 5-FU相比，該組合提高了小鼠的存活率。H 2水還顯示出顯著的 ROS 清除作用，並且與單獨使用相比，該組合還提高了培養細胞的存活率。培養細胞中的蛋白質印跡分析表明，該組合增加了磷酸化一磷酸腺苷活化蛋白激酶 （p-AMPK）、凋亡誘導因子 （AIF） 和 caspase-3 的表達，表明 H 2水透過活化具有抗腫瘤特性凋亡途徑。
肺癌是世界上最常見和最致命的惡性腫瘤之一。由於其高轉移潛能和耐藥性，肺癌患者的預後較差。王等人。研究了 H 2氣體（20-80%）對人肺癌細胞系 A549 和 H1975的生長抑制作用及其機制。他們還研究了異種移植 A549 細胞的小鼠每天吸入 H 2氣體 （60%） 2 小時的抗腫瘤作用和機制。結果表明，H 2氣體在體外以濃度依賴性方式抑制細胞增殖和增強細胞凋亡，並在體內顯著抑制腫瘤生長。此外，H 2氣體抑制ROS的表達並增加肺組織中SOD、IL-1β、IL-8、IL-13和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達。體內實驗的免疫組織化學染色也證實了 H 2對 SMC3 表達的抑制。王等人。表明 H 2可能透過下調 SMC3 的表達來抑制肺癌進展，SMC3 是染色體濃縮的調節劑。
趙等人。合成氫化鈀 （PdH） 奈米晶體以開發腫瘤靶向光聲成像 （PAI） 引導的氫熱療法。為了評估使用 PdH 奈米晶體的氫熱療法，使用了兩種模型：一種將 4T1 乳腺癌細胞皮下注射到小鼠後爪腔中，另一種將 B16-F10 黑色素瘤細胞皮下注射到裸鼠後爪中。在植入每個腫瘤後，注射 PdH 奈米晶體，然後定期進行鐳射照射以研究抗腫瘤作用。結果表明，PdH奈米晶注射和鐳射照射的結合顯示出對腫瘤體積和重量的顯著抑制。此外，在使用HeLa人宮頸癌細胞和HEK-293T人胎腎細胞的細胞培養實驗中，PdH奈米晶和鐳射照射的組合對HeLa細胞有很強的抑制作用，但對HEK-293T細胞沒有抑制作用。根據這些結果，趙等人。據報道，光熱療法增強了區域性產生的 H 2氣體在癌症治療中是有效的。
膠質母細胞瘤（GBM）是最常見的原發性惡性腦腫瘤型別。劉等人。使用大鼠原位神經膠質瘤模型和小鼠皮下異種移植模型研究了 H 2氣體（67%）對 GMB的抗腫瘤作用。每天兩次吸入 H 2氣 1 小時導致兩種模型中 GMB 腫瘤的顯著生長抑制和大鼠模型中存活的顯著延長。幹細胞（CD133 和巢蛋白）、增殖（ki67）和分化（CD34）標誌物的免疫組織化學和免疫熒光染色表明，吸入 H 2氣體顯著降低了兩種模型中的這些標誌物。吸入 H 2氣體還顯著增加了分化標誌物膠質纖維酸性蛋白（GFAP）的表達。在使用培養細胞的體外研究中獲得了類似的結果。根據這些結果，劉等人。得出結論，H 2透過膠質瘤幹細胞樣細胞的分化抑制 GBM 的生長。
楊等人。報道了透過末端蛋白gasdermin D（GSDMD）途徑的細胞焦亡可能參與H 2對子宮內膜癌發揮其抗腫瘤作用的機制。在體外培養人子宮內膜癌細胞系並異種移植到小鼠體內的實驗系統中研究了H 2的抗腫瘤作用和機制。結果表明，在使用培養細胞系的體外實驗中，富含H 2 的水 （1。2 ppm） 增加了 ROS 的產生、焦亡相關蛋白的表達、TUNEL 陽性細胞的數量和 GSDMD 的表達。小鼠體內實驗也表明，口服 H 2-富水降低了腫瘤的體積和重量，並且在富H 2水組小鼠的腫瘤組織切片中觀察到NLRP3、caspase-1和GSDMD的陽性表達。楊等人。據報道，H 2抑制子宮內膜癌生長的機制涉及透過ROS/NLRP3/caspase-1/GSDMD的熱解途徑。
5。1。3。 紫外線或電離輻射模型中的抗腫瘤作用
如上一節所述，Dole 等人。《科學》雜誌報道了高壓吸入 5% 氧氣和 97。5% H 2氣體對紫外線照射誘導的小鼠鱗狀細胞癌的療效。與對照小鼠和接受高壓吸入 5% 氧氣和 97。5% 氦氣的組中的小鼠相比，H 2組中的小鼠表現出對鱗狀細胞癌的生長和消退的顯著抑制。多爾等人。在這篇論文中還提出了 H 2氣體爆炸的可能性。同時，他們提出抗腫瘤作用的機制可能涉及H 2選擇性消除·OH。 如上一節所述，本文首次報道了 H 2氣體作為抗腫瘤劑的潛在醫學應用。
趙等人。報道了富含H 2 的鹽水 （1。2 ppm） 對 BALB/c 小鼠中電離輻射誘導的胸腺淋巴瘤的保護作用。對照組接受電離輻射4周，H 2組在每次電離輻射治療前5 min腹腔注射富H 2生理鹽水。與對照組相比，H 2組小鼠存活率顯著提高，淋巴瘤發病率降低。H 2組還顯示出抑制外周血單核細胞 （PBMC） 中 ROS 的產生。此外，H 2組顯示血漿中丙二醛 （MDA） 減少，SOD 和谷胱甘肽 （GSH） 增加。這些結果表明H 2可能具有對抗由電離輻射誘發的癌症的功效。
5。1。4。 在 NASH 模型中抑制致癌作用
氧化應激與從簡單脂肪肝到 NASH、纖維化和肝癌的發病機制密切相關。卡瓦伊等人。在 STAM 小鼠模型中研究了 H 2對肝癌發生進展的抑制作用。兩天大的小鼠接受單劑量鏈脲佐菌素治療以減少胰島素分泌，並從 4 周齡開始餵食高脂肪飲食。將富含H 2 的水（1。6 ppm）施用於STAM小鼠8周，並檢查肝臟腫瘤的數量和大小。與對照組相比，富含H 2 的水組顯示腫瘤的數量和大小顯著減少。肝臟中增殖細胞核抗原 （PCNA） 的免疫組織化學染色顯示，富含H 2 的水組中 PCNA 陽性細胞核的數量顯著低於對照組。這些結果表明富含H 2 的水可以抑制脂肪肝向NASH、纖維化和肝癌的進展。
5。1。5。 對血管生成的抑制作用
血管內皮生長因子 （VEGF） 是腫瘤血管生成的關鍵介質。腫瘤細胞暴露於比正常細胞更高的氧化應激。細胞內氧化還原狀態與VEGF的表達模式密切相關。葉等人。報道了透過水電解獲得的電解還原水 （ERW） 對血管生成的影響及其使用培養細胞的機制。在人臍靜脈血管內皮細胞 （HUVEC） 和人二倍體胚胎肺成纖維細胞 （TIG-1） 的共培養實驗中，ERW 顯著抑制血管生成。ERW 還減少了 H 2 O 2的釋放來自 A549 細胞並減少 VEGF 轉錄和蛋白質分泌。此外，ERW 抑制細胞外訊號調節激酶 （ERK） 的啟用，後者參與 VGEF 表達的調節。基於這些結果，Ye 等人。表明ERW 可能透過ERK 的失活減少VEGF 基因轉錄和蛋白質分泌。
5。2。 人體臨床試驗中的抗腫瘤作用
過氧化物酶體增殖物啟用受體 γ 共啟用因子-1α （PGC-1α） 的失活導致線粒體功能降低，從而導致 CD8 + T 細胞耗竭和抗腫瘤免疫力降低。由於 H 2已被報道導致 PGC-1α 的啟用，Akagi 等人。在一項為期 3 個月的吸入研究中，研究了 H 2氣體（67%）對 55 名 IV 期結直腸癌患者的免疫功能的影響。結果表明，H 2氣體減少了耗盡的終端PD-1 + CD8 + T 細胞並增加了活化的PD-1 - CD8 +外周血中的 T 細胞，顯著提高無進展生存 （PFS） 和總生存 （OS）。根據這些結果，Akagi 等人。表明 PD-1 + CD8 + T 和 PD-1 CD8 + T 細胞之間的平衡對癌症預後很重要，耗盡的 CD8 + T 細胞的恢復可能參與了 H 2氣體發揮其抗腫瘤作用的機制效果。
由於有人提出H 2氣可能透過啟用線粒體來改善癌症患者的預後，Akagi 等人。研究了 Nivolumab 與 H 2氣組合的效果，H 2氣與線粒體啟用劑具有協同作用。在接受 Nivolumab 治療的 56 名肺癌患者中，42 名接受了長達 60 個月的吸入 H 2氣體（67%）。結果顯示，接受 Nivolumab 加 H 2氣體吸入治療的患者的OS 明顯長於單獨接受 Nivolumab 治療的患者。還測量了這些患者的輔酶 Q10 （CoQ10） 水平作為線粒體功能的標誌物，並對 CoQ10 水平和 PD-1 + Tim-3 進行了多變數分析+末端 CD8 + T 細胞 （PDT + ） 進行。基於此分析，Akagi 等人。表明 H 2氣體可能透過增加線粒體 CoQ10 和降低 PDT +來增強 Nivolumab 的臨床療效。
陳等人。82 名癌症患者每天吸入 H 2氣體至少 3 小時（67%），持續至少 3 個月。34% 的患者僅接受 H 2氣體吸入治療，但其餘 66% 的患者使用幾種小劑量抗癌藥物作為 H 2氣體吸入的輔助手段。4 周後，41。5% 的患者生活質量 （QOL） 有所改善，包括疲勞、失眠、食慾和疼痛的改善。吸入H 2氣體後 21 至 80 天（中位數為 55 天）出現完全和部分緩解，總體疾病控制率為 57。5%。III期患者的疾病控制率明顯高於IV期患者（分別為83。0%和47。7%），其中胰腺癌患者的疾病控制率最低。根據這些結果，Chen 等人。得出結論，H 2氣體吸入是一種可以改善癌症患者生活質量並抑制癌症進展的治療方法。
陳等人。還報道了 H 2氣體 （67%） 吸入療法對原發部位在肝臟的轉移性膽囊癌患者的案例研究結果。在 1 個月的 H 2氣吸入治療期間（2-6 小時/天），膽囊癌和肝癌繼續進展並併發腸梗阻。但在H 2氣治療的同時，腸梗阻的對症治療逐漸好轉，腹腔內轉移灶逐漸減少。此外，患者的貧血狀況有所改善，其淋巴細胞和腫瘤標誌物恢復到正常水平。他們報告說，患者在吸入H 2氣體兩個半月後能夠恢復正常生活，並且在 10 多個月後仍然活著。
肺癌是一種轉移性很強的癌症，能夠擴散到對側的肺、骨和腦。因此，陳等人。還報告了一項病例研究的結果，該患者的腦腫瘤有多處肺癌轉移。患者接受了沒有效果的標準治療，轉移灶從肺部轉移到大腦、骨骼、腎上腺和肝臟。在每天使用 H 2氣（67%）單藥治療 4 個月後，每天 2-6 小時，幾個腦腫瘤的大小顯著減小，與腦腫瘤相關的腦積水的脊髓液量也顯著減少。他們報告說，一年後，所有腦腫瘤都消失了，肺癌和肝癌的體積增加得到了控制。
陳等人。將 58 例晚期非小細胞肺癌患者分為 5 組：對照組（10 例）、單純H 2組（10 例）、H 2加化療（10 例）、H 2加靶向治療（18 例）和 H 2加免疫治療（10 例）。除對照組外的所有組均接受 H 2氣體吸入（67%），每天 4-5 公頃，持續 5 個月。在治療的前五個月內，對照組的症狀患病率逐漸增加，而四個治療組的患病率逐漸下降。16 個月的隨訪表明，單獨的 H 2無進展生存率、H 2加化療、H 2加靶向治療、H 2加免疫治療組均顯著高於對照組。在聯合治療組中，藥物的大部分副作用都減少或消除了。根據這些結果，Chen 等人。得出的結論是，吸入 H 2氣體可用於減少腫瘤進展並減輕患者的藥物副作用。
陳等人。還招募了 20 名非小細胞肺癌患者，並評估了外周血淋巴細胞亞群的免疫衰老，包括 T 細胞、自然殺傷 T 細胞和 γ-δ （γδ） T 細胞。在等待治療試驗期間，患者每天吸入H 2氣體4 h （67%），持續2周，均未接受標準治療。H 2處理2周後，衰竭和衰老的細胞毒性T細胞減少到正常範圍內，殺傷性Vδ1細胞增加。異常減少的指標包括功能性輔助 T 細胞和細胞毒性 T 細胞、Th1、總自然殺傷 T 細胞、自然殺傷和 Vδ2 細胞。基於這些結果，他們報告說 H 2 的2 周氣體吸入可以顯著逆轉晚期非小細胞肺癌患者的適應性和先天免疫衰老。
6。 H 2抗腫瘤作用的可能機制
許多細胞，動物和臨床研究已經顯示使得h 2具有優異的抗腫瘤作用。然而，關於H的抗腫瘤作用機制的報道很少。2 。 基於這些報道，我們提出H 2的抗腫瘤作用機制可能不僅涉及·OH的直接清除，還涉及透過基因表達調節的抗氧化、抗炎、細胞凋亡或細胞焦亡等間接作用。（圖2）。
圖 2。 分子氫 （H 2 ）抗腫瘤作用的可能機制。H2直接清除羥基自由基 （·OH）。H 2還透過間接調節基因表達表現出抗氧化、抗炎和凋亡作用。透過這些直接和間接的作用，H 2可能表現出抗腫瘤作用。H 2： 分子氫； ·OH：羥基自由基；ROS：活性氧；MDA：丙二醛；SOD：超氧化物歧化酶；GSH：谷胱甘肽；8-OHdG：8-羥基-2’-脫氧胍；p-AMPK：磷酸化的單磷酸腺苷活化蛋白激酶；AIF：凋亡誘導因子；TUNEL：TdT 介導的洋地黃毒苷（生物素）-dUTP 缺口末端標記；SDMD：gasdermin D；ERK：細胞外訊號調節激酶；IL-1β：白介素-1β；IL-8：伊特白介素-8；TNFα：腫瘤壞死因子-α。
許多論文已經報道了H 2的抗腫瘤作用中·OH 或總ROS 產生的抑制作用。王等人。據報道，在 H 2的抗腫瘤作用中，增加 SOD 活性，抑制 IL-1β、IL-8、TNF-α 的表達並增強細胞凋亡。趙等人。據報道，H 2增加 SOD 和 GSH 活性，同時減少 MDA，Yang 等人。據報道，H 2增強細胞焦亡。另一方面，就與這些抗腫瘤作用相關的基因表達而言，Runtuwene 等人。透過蛋白質印跡分析報道了在 H 2的抗腫瘤作用中 p-AMPK、AIF 和 caspase-3 的表達增加。王等人。報道了在蛋白質印跡分析和免疫組織化學分析中H 2抑制 SMC3 表達，以及 Yang 等人。據報道，在檢查 mRNA 表達的實驗中，H 2增加了 GSDMD 的表達。葉等人。據報道，在使用培養細胞進行血管生成的實驗系統中，ERK 啟用的抑制作用與 VGEF 表達的調節有關。此外，Kawai 等人。證明在另一個由高脂肪飲食誘導的 NASH 實驗模型中，飲用 H 2水顯著降低了 8-OHdG 的血漿水平。
Akagi等人報道了H 2氣體在人體臨床試驗中的抗腫瘤作用機制。和陳等人。在癌症患者中，由於 PGC-1α 的失活，線粒體功能降低。然而，他們報告說，吸入 H 2氣體透過增加 PD-1 - CD8 + T 細胞來啟用 PGC-1α 和抗腫瘤免疫。同樣，陳等人。據報道，吸入 H 2氣體可改善癌症患者的適應性和先天免疫衰老。儘管僅報道了癌症患者的抗腫瘤免疫力下降，但這種下降可能歸因於線粒體功能受損，其中一個因素是氧化應激。眾所周知，ROS 誘導的氧化應激會導致 mtDNA 突變和 mtDNA 水平下降，最終導致線粒體功能障礙，包括呼吸鏈功能障礙。神村等。據報道，PGC-1α 基因的增強表達與肥胖小鼠模型中H 2水給藥增強脂肪代謝的機制有關。雖然需要進一步詳細的機制研究，但 H 2啟用抗腫瘤免疫是可能的氣體不僅涉及·OH的直接清除，還涉及透過基因表達調控的生物防禦機制（圖2）。
據報道，H 2與水溶液中·OH的反應速度比與DNA、氨基酸、糖和GSH的反應速度慢得多。然而，·OH和H 2在水溶液中的反應速率不適用於細胞質和細胞核中高濃度的生物成分。由於H 2是最小的分子並且具有很高的擴散速率，因此H 2進入線粒體和細胞核的擴散速率可能有貢獻；H 2可以透過生物膜擴散到線粒體，這是·OH產生的主要部位，並修復mtDNA中的突變。然而，由於·OH的半衰期很短，線粒體中產生的·OH不太可能遷移到細胞核中並與核DNA發生反應。相反，核內的水分子透過輻射激發產生的·OH 有可能與DNA 發生反應。此外，細胞核中的H 2 O 2可透過紫外線照射或Fenton反應的增強產生·OH，這種·OH也可能引起核DNA的突變。因此，H 2可以有效地減少不僅線上粒體中而且在細胞核中產生的·OH，從而保護核DNA免於突變。
7。 H 2作為抗腫瘤劑的前景
藥物治療（化療）是癌症最重要的治療選擇之一。抗腫瘤藥物的化療可以單獨使用，也可以與手術前或手術後放療聯合使用。烷化劑、代謝拮抗劑、抗腫瘤抗生素和植物生物鹼 在臨床上長期用作抗腫瘤劑，但這些藥物不僅會損害癌細胞，還會損害正常細胞。在研究了這些藥物的副作用機制的同時，還開發了它們的衍生物和副作用較少的新型抗腫瘤藥物，副作用的問題沒有得到圓滿解決。最近，分子靶向藥物被開發出來，核酸藥物和免疫檢查點抑制劑也被引入。然而，儘管治療選擇不斷擴大，但對療效和安全性的擔憂仍然存在，需要具有更高療效和可靠安全性的新型抗腫瘤藥物的出現。
ROS 誘導的氧化應激可導致正常細胞發生突變並促進其轉化為癌細胞。ROS 還促進促進癌症發生和進展的因素的穩定。因此，透過抗氧化劑消除體內ROS並減少氧化應激的方法有望用於癌症的預防和治療。因此進行了一項補充維生素 E 的大型臨床試驗。然而，結果卻出乎意料：服用維生素 E 的患者前列腺癌的發病率顯著增加。對癌症小鼠模型的研究也證實了補充 N-乙醯半胱氨酸和維生素 E 對癌症發展的加速作用。DeNicola 等人報道了這些抗氧化劑促進癌症生長的機制。和 Schafer 等人。從這些結果可以看出，抗氧化劑對癌症的作用是雙重的，根據條件，它們可能會抑制或促進癌症的發展。
體內最豐富的ROS是O 2 -，其次是H 2 O 2，但·OH的氧化能力最強。除 H 2 外，大多數抗氧化劑對·OH 沒有選擇性，但它們能夠清除 O 2 -和 H 2 O 2，它們在體內起著重要作用，例如感染控制和訊號轉導。另一方面，H 2僅清除·OH，這是線粒體中最豐富的ROS形式，對其他ROS如O 2 -或H 2 O 2沒有直接清除作用。H 2的小分子尺寸使其能夠快速穿過細胞膜並擴散到細胞質中。然後它會在短時間內到達細胞的細胞核和線粒體，並保護核 DNA 和 mtDNA。然而，其他抗氧化劑對細胞的滲透性比 H 2低得多。ROS 選擇性和細胞內動力學的這種差異可能是 H 2顯示抗腫瘤作用的原因，而其他抗氧化劑根據條件具有抗腫瘤和促癌作用。
赤木等人。據報道，H 2氣體的抗腫瘤作用機制涉及 PD-1 + CD8 + T 細胞的減少和 PD-1 - CD8 + T 細胞的增加。基於這些結果，可以假設H 2也表現出促炎活性。在許多研究中發現了矛盾的作用，因為 H 2可以表現出促炎活性和免疫增強作用，同時它還具有抗炎和免疫抑制作用。這似乎是矛盾的，但根據實驗條件，H 2可以被認為是雙面的。換句話說，H 2顯示出對炎症系統的促炎活性和抗炎作用，以及對免疫系統的增強和抑制作用（免疫調節活性）。這表明 H 2對炎症和免疫的影響總是作為增強劑或抑制劑來維持身體的穩態。
在這項H 2抗腫瘤作用的研究中，使用了多種應用方法來攝取H 2 ，包括吸入H 2氣體、攝取富含H 2 的水和腹膜內注射富含H 2 的鹽水。這些給藥方法中的每一種都有其自身的特點，但我們相信吸入 H 2氣體可以以時間依賴的方式提供最高量的 H 2。這是因為吸入H 2氣體的最大血液和組織濃度 （Cmax）低於其他給藥途徑，而曲線下面積 （AUC） 極高。另一方面，我們可以將這些研究分為兩組：分別檢查 H2單獨作用的研究和檢查 H 2與其他藥物聯合作用的研究。例如，該組合研究包括H的組合2溶解的水與鉑膠體，H的組合2水與5-復和H的組合2氣體與Nivolumab。由於所有這些檢查組合效應的研究都顯示出比單獨使用 H 2更大的效果，因此可以假設 H 2的組合並且這些藥劑彌補了單獨H 2作用的缺點並顯示出相加或協同作用。
H 2的研究歷史非常悠久，因為Dole 等人首先報道了H 2的抗腫瘤作用。1975 年。然而，直到最近才報道H 2顯示出抗腫瘤活性，特別是在體內和人體臨床研究中，並且 H 2的抗腫瘤特性尚未得到強調。如在該審查所概述，H 2已經證明在多種細胞模型，動物模型和人類臨床試驗［優良的抗腫瘤活性的。H 2的醫學應用已發表論文1000餘篇，其中人體臨床試驗報告80餘篇。這些論文證實H 2對多種疾病非常有效並且不存在安全問題。在癌症藥物治療領域，新藥，如核酸藥物和免疫檢查點抑制劑 正在開發中，但其有效性和安全性存在許多問題。因此，H 2作為一種新型抗腫瘤藥物的臨床應用可能會在癌症治療領域開闢一條新的道路。
8。 結論
2已被報道有許多疾病優異療效和安全性。近來，已有多項關於H 2抗癌功效和改善癌症治療副作用的研究報道。然而，還沒有綜述概述 H 2作為具有臨床應用的新型抗腫瘤劑的潛力並對其機制進行分析。在本文中，我們從基因表達的角度回顧了 H 2作為一種新型抗腫瘤劑的功效和機制。H 2在細胞模型、動物模型和人體臨床試驗中顯示出優異的抗腫瘤功效，和功效的機理可能涉及不僅是H 2對·OH的直接清除，而且是透過基因表達調控的間接生物防禦機制。H 2 作為一種抗腫瘤藥物已顯示出優異的療效和安全性，其臨床應用可能為抗癌提供一種新的治療策略。
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