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轉移性乳腺癌通常不可治癒，在個體化治療和新型藥物時代，鐵幕之下是否有新的曙光？治癒的方向又指向何處？
2022年1月13日，Eric Winer教授和Giuseppe Curigliano教授等人在《美國醫學會雜誌》腫瘤學分冊（JAMA Oncol）線上發表綜述Aiming at a Tailored Cure for ERBB2-Positive Metastatic Breast Cancer，針對HER2陽性轉移性乳腺癌個體化治癒的現狀和發展方向進行了系統闡述。現將該文章主要內容梳理，並邀請江蘇省人民醫院殷詠梅教授進行專家點評。
HER2陽性轉移性乳腺癌
不可治癒的現狀在發生變化
轉移性乳腺癌（MBC）歷來被認為無法治癒。因此，目前的治療方案旨在維持生活質量和改善總生存期（OS），而不是完全根治疾病。20世紀90年代曾嘗試應用大劑量化療以期完全殺滅腫瘤細胞從而達到治癒，但最後發現與常規化療相比，並未觀察到任何長期生存獲益。儘管如此，近20多年來開發的針對Erb-B2受體酪氨酸激酶2（ERBB2，也稱HER2）靶向治療在不斷提升患者的疾病控制和生存期，逐漸改變轉移性乳腺癌不可治癒的傳統觀念。
例如在CLEOPATRA研究中，抗HER2治療為MBC患者一線治療帶來18。7個月的中位PFS和57個月的中位OS。儘管50%的患者在1年半之後發生復發，但該研究發現一部分患者在一線治療後長期沒有出現疾病復發進展，隨訪8年後，多西他賽聯合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療組中16%的患者仍然存活且無疾病進展（對照組為10%），無進展生存期（PFS）曲線達到平臺期。
圖1。 CLEOPATRA研究中，16% vs 10%的患者在隨訪8年後仍未發生疾病進展
圖2。 PERUSE研究中，三分之一的患者在隨訪5。7年後仍未發生疾病進展
在評估不同紫杉烷類藥物聯合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗一線治療的單臂試驗PERUSE研究中也觀察到部分患者長期不復發的情況，1436例接受紫杉烷加曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療的患者中，儘管中位PFS為20。7個月，但約三分之一的患者在中位隨訪5。7年後依舊無進展。一些真實世界研究也證實部分HER2陽性MBC患者對化療聯合抗HER2治療能產生持久反應，獲得類似於治癒的長期疾病控制。
這些觀察結果動搖了MBC不可治癒的傳統觀念。在此情況下，可治癒患者具有哪些特徵，如何進行篩選並個體化制定對應的治療策略以提高臨床治癒率，成為極具意義的科學問題。
什麼樣的
HER2陽性轉移性乳腺癌患者可能治癒
在臨床研究和治療實踐中，對抗HER2治療能產生持久應答的HER2陽性MBC患者具有一些共同的臨床和病理特徵，這些特徵可協助臨床醫生識別出這部分患者，從而因人而異的制定治療方案。
在臨床特徵方面：首先，與復發患者相比，
新發HER2陽性MBC患者獲得長期緩解的機會似乎更大。
這是因為復發患者中有一部分患者在輔助治療階段對抗HER2治療已經產生耐藥，在轉移階段接受相同治療方案的療效可能會受影響。也因此可以合理解釋為什麼初治MBC患者的治療應答率會更高。由於近年來早期乳腺癌治療有效率不斷提高，復發患者比例下降，使得臨床上新發MBC患者的相對比例逐漸增加，因而HER2陽性MBC治癒的整體比例可能增加。其次，腫瘤負荷也與患者長期預後相關，與多處轉移性疾病相比，
低負荷、寡轉移和非內臟轉移與更好的長期預後相關。
這可能與低負荷腫瘤相比高負荷腫瘤的異質性更低有關，因而降低了對治療產生耐藥的機率。第三，
全身治療後獲得完全緩解
（CR）
與更好的長期預後相關，
這一點也有助於識別出對抗HER2治療特別敏感的患者。
圖3。 HER2陽性MBC患者使用抗HER2藥物治療與良好長期預後相關的特徵
除臨床特徵外，HER2陽性MBC的某些生物學特徵也與獲得長期應答的可能性相關。如
高度依賴HER2驅動的腫瘤
（HER2免疫組化3+或mRNA高表達）
，
與抗HER2藥物更好的長期預後相關；
有害的基因組變異可能影響疾病長期預後，
如攜帶PIK3CA突變或PTEN缺失等基因組變異可能會影響患者對抗HER2治療的敏感性。儘管HR陽性且HER2陽性患者的總體預後較好，但長期應答者中並未觀察到與此的相關性。最後，
活躍的免疫微環境對HER2陽性MBC患者預後有利，
如存在腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）的患者預後更好。
如何提升HER2陽性轉移性乳腺癌治癒機會
曲妥珠單抗的問世，為HER2陽性乳腺癌治療領域帶來了巨大變革，並促進了一系列新型抗HER2治療藥物的發展，其中一些已獲得監管機構的批准。此外，創新的診斷和治療策略也在積極開發中，將在未來治癒MBC的道路上提供有力支援（圖4）。
圖4。 治癒HER2陽性轉移性乳腺癌的已有或研究中的診療方案
新型抗HER2治療藥物
化療聯合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙重阻斷HER2訊號通路可顯著改善HER2陽性MBC的不良預後。但傳統抗HER2治療不可避免會出現的耐藥性，推動了新型抗HER2治療藥物的開發。這些新型藥物通常首先在難治性患者中進行驗證，對於在後線顯示出強效臨床活性的藥物，若要發揮其變革性的治療潛力，還需要應用於新發HER2陽性MBC患者，以提高獲得長期疾病緩解的患者比例。目前已出現一些新型抗HER2藥物顯示出這樣的治癒潛力。
新一代ADC藥物由單抗和強效新型載藥透過新開發的連線子偶聯而成，兼具單克隆抗體的特異性靶向作用和細胞毒藥物的強效殺傷作用，並且具有強效旁觀者效應，針對既往經過多線治療的HER2陽性MBC患者，也能顯示出高有效率和持久抗腫瘤活性。正在進行的III期試驗在評估新一代ADC藥物一線和二線等多種治療方案的有效性和安全性，有可能進一步提升HER2陽性MBC治癒比例。值得注意的是，在一些III期研究中，新一代ADC藥物被證明作為HER2陽性MBC患者的二線治療優於傳統ADC藥物，其PFS顯著更長，ORR顯著更高，並且更多患者獲得CR，這一比例遠超曲帕雙靶在CLEOPATRA一線治療中的5。5%。如前所述，CR患者預後更好，甚至可能是治癒的關鍵，這些患者的長期隨訪將可確定其是否可以實現長期疾病控制。總體而言，新一代ADC藥物的突破性成果正在改變臨床實踐，並重新定義HER2陽性MBC的標準治療。同時，這些研究也提示在更早線治療中使用這些更有效的ADC藥物，也許能為HER2陽性MBC患者帶來更加顯著的生存獲益，甚至提升達到治癒的比例。
圖5。 接受曲妥雙靶一線治療的患者，CR患者長期預後顯著優於有殘餘病灶的患者
圖卡替尼+卡培他濱+曲妥珠單抗則是另外一種強效抗HER2治療方案，研究已證實該聯合治療方案能夠顯著改善既往接受過治療的HER2陽性MBC患者的OS。並且圖卡替尼還在積極開展其他相關探索，包括在轉移階段與T-DM1聯合治療（NCT03975647），以及用於有殘留病灶患者的早期輔助治療（NCT04457596）。在HER2CLIMB試驗中，圖卡替尼聯合方案能使得ORR增加1倍以上（47% vs 20%，P =0。03），並顯著改善患者的顱內PFS（9。9個月vs 4。2個月，P
另一種有前景的藥物是抗HER2單克隆抗體margetuximab，透過Fc工程改造增強抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。在抗HER2抗體難治的患者中，與化療聯合給藥時，其表現優於曲妥珠單抗，而毒性作用僅輕度增加。
除此之外，一系列逐漸擴大的創新抗HER2藥物管線目前正處於開發階段，未來有望為HER2陽性乳腺癌提供更多的治療選擇。
免疫治療
如前所述，在早期和晚期疾病背景下，免疫微環境與HER2陽性乳腺癌患者更好的長期預後相關。既往在轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌等多種腫瘤型別中，均觀察到了對免疫治療的持久應答，只不過應答率各不相同。在這些病例中，治療開始2-3年後，其PFS曲線出現了與CLEOPATRA研究中觀察到的相似的平臺期，長期應答的患者中僅少數會在後期發生疾病進展。
基於這些考慮，以及抗HER2抗體的作用機制（即誘導ADCC效應和適應性免疫應答），一種有吸引力的假設是，透過抗HER2治療觀察到的長期應答可歸因於免疫相關機制，而不僅限於HER2通路的簡單阻斷。因此，理論上免疫治療聯合抗HER2藥物能發揮協同作用。目前許多臨床試驗正在驗證這一假設的合理性，例如，NRG-BR004 III期試驗（NCT03199885）正在評估在紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗一線治療基礎上加用阿替利珠單抗的獲益，而KATE3 III期試驗（NCT04740918）於近期啟動，旨在基於KATE2試驗證據，在PD-L1陽性、HER2陽性MBC患者中檢測T-DM1加用阿替利珠單抗的療效與安全性。然而，迄今為止報告的HER2陽性乳腺癌免疫治療的大多數臨床結果顯示沒有或很少獲益——其中在PD-L1表達的HER2陽性MBC患者中能觀察到一定程度的活性。但在標準新輔助治療基礎上加用免疫檢查點抑制劑後，無論PD-L1狀態如何，早期病理學完全緩解（pCR）均未改善。目前尚不清楚免疫治療未來是否會對HER2陽性MBC的治療發揮作用。
區域性治療
不僅全身治療，區域性治療也在MBC治療領域取得了較大進展。MBC的區域性治療方法主要涉及手術，旨在切除新發轉移性疾病患者的原發性乳腺腫瘤，目前這種方案還存有爭議。儘管在多個回顧性佇列中似乎是有利的，但在過去幾年中，一些隨機臨床試驗結果也表明切除原發腫瘤的患者並未獲得生存獲益。近年來，由於技術的進步，立體定向放射治療（SBRT）因其病灶清除效率高、侵襲性低和降低的不良事件風險而成為一種可行的治療策略。但這種治療策略雖然看起來較方便，卻仍然缺乏確鑿的證據支援。為了確定MBC患者遠處轉移灶清除對長期預後的最終獲益，正在進行幾項III期隨機臨床試驗。其中包括隨機II/III期NRG-BR002試驗（NCT02364557）——一線全身治療12個月後疾病得到控制的寡轉移MBC患者隨機接受或不接受SBRT和/或手術切除所有轉移部位；以及隨機III期STEREO-SEIN（NCT02089100）和OLIGOMA（NCT04495309）試驗也正在進行中。
液體活檢
幾十年來，透過在癌症治療期間連續測量肉眼可見的疾病，放射學檢查一直是跟蹤MBC病程的標準方法。然而，近年開發出的“液體活檢”技術，可以表徵迴圈系統中的微小病灶。尤其是迴圈腫瘤DNA（ctDNA）和迴圈腫瘤細胞（CTCs）被發現在HER2陽性MBC中具有很好的預後價值，ctDNA陽性和/或CTCs脫落性腫瘤的患者與未檢出ctDNA/CTCs的患者相比預後更差。此外，在抗HER2治療期間可檢測到的迴圈系統中腫瘤的持續存在似乎與靶向藥物的耐藥性相關。從這個角度來看，液體活檢提供了基於迴圈微小殘留病灶（MRD）動力學制定治療策略的可能性，這與在某些血液惡性腫瘤中進行的治療策略相似。並且這種治療策略可以透過多種方式進行，包括早期識別可治癒的患者、在達到MRD清除的患者中中斷治療和/或在未達到MRD清除的患者中調整治療。儘管如此，值得強調的是，還需要前瞻性研究以確定MRD檢測在HER2陽性MBC臨床治療中的作用，目前這些技術均應視為實驗性探索。
未來展望
目前大多數HER2陽性MBC患者接受雙重HER2阻斷的一線治療，並不考慮疾病病程、生物學特徵和患者特徵。一些隨機臨床試驗表明更強化的一線治療策略，如加用ADC和/或免疫治療，可能改善長期緩解率。然而，未經選擇的患者接受升級的強化治療策略，不可避免地存在較大的過度治療風險。因此，隨著潛在可治癒MBC患者人群的增加和相應治療方案的發展，針對性的個體化治療需要更加精準。對於臨床和病理特徵提示治療敏感性高、長期預後好的可耐受患者，可考慮進行針對性的升級強化治療；而針對長期預後較差或者強化治療可能導致不可耐受毒副反應的體弱患者，標準治療是首選。
圖6。 根據腫瘤和患者的特點，制定HER2陽性MBC治療升階梯或降階梯治療的方案
鑑於此，目前正在進行一項轉化乳腺癌研究聯盟（TBCRC）II期臨床試驗，以評估強化一線治療（包括連續12周採用多種高活性抗HER2方案治療）是否可使選定的新發HER2陽性MBC患者獲得更高的治癒率。理想情況下的治療策略不僅可以提高HER2陽性MBC患者的治癒率，還可以驗證需要量身定製的治療強度，結束HER2陽性MBC一刀切的時代。除了嘗試改善HER2陽性MBC的長期結局外，還需要開展系列研究進一步最佳化可能治癒患者的治療方案。同時，潛在可治癒患者接受抗HER2治療的最佳持續時間未知，需要探索瞭解在維持疾病未進展數年後是否可以安全地中斷抗HER2治療。
結論
乳腺癌疾病的複雜性造成了一旦出現遠處轉移便很難達到治癒的現實。然而，抗HER2治療的長期隨訪資料表明，對於HER2陽性MBC，小部分患者可能實現類似治癒的長期應答。並且新型高活性抗HER2治療的湧現，以及極具前景的液體活檢和區域性治療技術的持續發展，透過將預期獲益最大患者的一線治療方案進行升級，提供了前所未有的機會來提高治癒率。根據疾病和患者的特點量身定製治療強度，希望在減少過度治療風險的同時增加治癒患者的比例。這些方向的發展，有可能打破長達數十年的診療模式，引領HER2陽性乳腺癌進入新的精準治療時代。
江蘇省人民醫院婦幼分院副院長 殷詠梅
教授點評：
“眾所周知，早期乳腺癌可以實現治癒，而轉移性乳腺癌通常不可治癒。近年來，早期乳腺癌討論的一個焦點問題，是如何量體裁衣的對患者進行個體化治療，對復發風險高的患者進行升階梯的強化治療，對復發風險低的患者進行降階梯的減法治療，增加治癒機會的同時避免過度治療，所以出現了很多評估疾病復發風險的工具和對應個體化治療方案的大型研究。
由於轉移性乳腺癌被認為不可治癒，治療目標主要是控制疾病、延長生存和維持生活質量，倘若一線治療發生疾病進展，之後的疾病控制是一大難題，生存預後立即變差。所以一直以來，很少有人在轉移性乳腺癌中提及升階梯和降階梯的個體化治療方案。
抗HER2治療的出現，大幅度的改善了HER2陽性乳腺癌的生存預後，尤其是不斷湧現出越來越多新的抗HER2治療藥物為這類患者的治療提供了更多可能性。同時，臨床研究中也觀察到少部分接受抗HER2治療的轉移性乳腺癌患者可能獲得長期的疾病緩解，達到臨床治癒的狀態。因此，開始出現一些探索在HER2陽性轉移性乳腺癌中進行個體化治療的可能性，比如袁中玉教授進行的SYSUCC-002研究探索了三陽性患者的去化療方案。
對可能獲得長期疾病緩解的患者進行篩選，並採取類似早期乳腺癌以治癒為目標的個體化治療方案，可能是轉移性乳腺癌的一個重要發展方向。更強效的新型抗HER2治療藥物的出現，為HER2陽性轉移性乳腺癌率先實現這種可能性提供了機會，進而可能提升這類患者的治癒率。比如新一代ADC藥物表現出的高度有效性，二線治療也可以使相當一部分的患者達到CR，而治療獲得CR是患者可能達到長期疾病緩解的特徵之一。很期待這些研究的長期隨訪資料，這部分患者是不是可以在二線治療中也實現臨床治癒，另一方面也期待這些新的藥物在一線治療等更早應用的研究結果，可能為HER2陽性轉移性乳腺癌帶來更多治療思維的改變。
如Eric Winer教授和Giuseppe Curigliano教授等專家的這篇綜述所言，在新的藥物、區域性治療和液體活檢等技術的快速發展下，晚期HER2陽性乳腺癌可能出現一條個體化治癒之路，由此開闢出一個新的精準化治療時代。”
專家簡介
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