本期小編為大家總結了2019年8月Cell子刊的亮點研究成果，分享給大家一起學習進步，希望大家喜歡。
Cell Rep：
揭示p53突變在癌症中的新模式和新功能
DOI：10。1016/j。celrep。2019。07。001
TP53是研究最廣泛的癌症基因之一，以其抑癌作用而聞名。它能感知細胞的壓力或損傷，並相應地阻止細胞分裂或引發細胞死亡，從而阻止受損細胞的繁殖。該基因的突變消除了一個關鍵的細胞故障安全機制，是導致癌症的一個步驟。貝勒醫學院的研究人員對TP53突變進行了最全面的研究，以更好地理解導致這一重要基因失活的過程。他們的研究結果發表在《Cell Reports》雜誌上，揭示了基因如何發生突變，以及這些突變如何有助於預測臨床前景。
研究小組發現，在所有被研究的癌症型別中，存活率較低的患者中TP53突變更為頻繁。但他們也找到了一種更準確預測預後的方法。Donehower說，他在突變的TP53腫瘤中發現了四個上調基因，它們的表達與患者的預後有關。 貝勒Dan L Duncan癌症中心（Dan L Duncan Cancer Center at Baylor）的成員Donehower說，“如果這四種基因的表達水平很高，那麼病人的預後就更有可能很差。相反，如果患者的這些基因表達非常低，他可能活得更長，預後也更好。這將讓你更好地瞭解他的未來，而不僅僅是知道他是否存在TP53突變。”
在染色體水平上，研究小組發現TP53基因丟失有一個明顯的模式。研究還表明，TP53突變與基因組不穩定性密切相關，提示正常蛋白在監測染色體完整性方面的作用。在大多數TP53突變瘤中，其他抑癌基因被刪除，而促使癌症發生的癌基因被擴增。該研究的作者、貝勒醫學院Lester and Sue Smith乳腺中心癌症基因組學主任David Wheeler博士說，這項研究的結果可能為治療因失去這種基因而受影響的癌症的新方法打開了大門。
圖片來源：NIH
Cell Metab意外發現：
胰腺癌可能是胰島素水平過高導致！
DOI：10。1016/j。cmet。2019。07。003
不列顛哥倫比亞大學的科學家首次證明了高胰島素水平和胰腺癌之間的因果關係。在近日發表在《Cell Metabolism》雜誌上的一項研究中，研究人員降低了易患胰腺癌小鼠的胰島素水平，發現這些低水平的胰島素可以保護小鼠不患胰腺癌。這些發現為早期發現和預防人類胰腺癌提供了希望。
在這項研究中，主要作者兼博士生Anni Zhang將一種基因上無法提高胰島素水平的小鼠與一種易患胰腺癌的小鼠雜交。這些老鼠和對照組老鼠被餵食一種已知能增加胰島素水平和促進胰腺癌的食物。在為期一年的研究結束時，研究人員發現，胰島素水平略有下降的小鼠從胰腺癌開始時就受到了保護。Johnson說：“無論你觀察的是整個胰腺、病變區還是腫瘤，胰島素的減少都意味著胰腺癌症發病率的降低。”Kopp補充說：“我們沒有理由認為這不能推廣到其他癌症。”他指出，他們使用的突變基因與90%的胰腺癌患者相同。“我們的小鼠模型與人息息相關。”除了研究胰島素水平和其他癌症之間的關係，科學家們還想研究減少身體產生的過量胰島素是否會對晚期胰腺癌產生積極影響。
Cell Rep：
新發現！
生酮飲食或具有潛在的抗癌效應！
DOI：10。1016/j。celrep。2019。07。027
我們都知道，控制血糖水平能夠幫助有效避免或控制糖尿病進展，近日，一項刊登在國際雜誌Cell Reports上的研究報告中，來自德克薩斯大學的研究人員透過研究發現，限制血糖水平或許也能夠有效抑制某些癌症發生。
文章中，研究者成功抑制了肺癌小鼠機體中迴圈葡萄糖的水平，給予小鼠生酮飲食就能夠實現機體中迴圈葡萄糖的限制，生酮飲食中的含糖量非常低，同時研究者還給予小鼠服用一種糖尿病藥物來抑制其血液中的葡萄糖被腎臟重新吸收。研究者表示，生酮飲食和血液葡萄糖的藥理學限制都會抑制肺癌小鼠鱗狀細胞癌的後期生長和進展，由於這些干擾措施並不會導致腫瘤萎縮，但卻可以抑制腫瘤進展，這就提示，此類癌症對葡萄糖限制策略非常易感。
Cell子刊：
研究破譯艾滋病毒保護層的組成成分
DOI：10。1016/j。celrep。2019。07。079，https：//doi。org/10。1016/j。chom。2019。07。007
HIV-1病毒的基因組由一種稱為衣殼的錐形蛋白質外殼保護，衣殼對病毒感染起著許多至關重要的作用——保護病毒不受免疫系統的影響，連線到細胞的運輸網路，劫持細胞機制進行繁殖。衣殼由數百個病毒蛋白組成，它們形成特定的模式，其中一些會激發宿主細胞的防禦能力，另一些則有助於病毒感染的傳播。
耶魯大學的研究人員在分子生物物理學和生物化學教授Yong Xiong實驗室的研究生Brady Summers的帶領下，設計了一種方法來捕捉HIV-1病毒的單個蛋白模式，並揭示它們在感染期間的影響。Xiong說：“這些蛋白質片段就像樂高積木一樣，是衣殼的基本組成部分，每一個都有不同的功能。例如，研究中的一個這樣的片段使衣殼能夠附著在細胞骨架上，在細胞內移動。瞭解每種模式的功能可以幫助研究人員增強引起宿主防禦的相互作用的效果，或者阻止那些促進感染的相互作用。”
Cell子刊：
揭示早期人類如何逃避免疫缺陷病毒感染，有助開發出阻斷HIV感染的新療法
DOI：10。1016/j。chom。2019。08。002。
在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校的研究人員發現了這種很久之前就已存在的人類突變如何幹擾SIV感染。這些發現可能為開發新的療法來阻止HIV和類似的病毒感染提供了新的線索。相關研究結果於2019年8月22日線上發表在Cell Host & Microbe期刊上。
這篇論文的重要意義在於它告訴我們在這種病毒跳躍到人類之前，最後的主要障礙之一是什麼。當前的這篇論文從考古學的角度研究了這是如何發生的。這種障礙是人體細胞中發生的一種阻斷SIV迫使這些細胞脫落上千個病毒複製的突變。結果就是人類不能再彼此感染SIV。在宿主和病原體之間的持續軍備競賽中，SIV進化出一種利用另一種正常細胞功能——-它的迴圈系統——-的應對策略。細胞有辦法移除表面上的蛋白，如果沒有跡象表明它需要與入侵的病毒作鬥爭，細胞會不斷地攝取和迴圈利用tetherin。它透過讓細胞膜向內凹陷而在細胞內形成一小囊泡，將tetherin和其他表面蛋白捕獲在這種囊泡中，然後消化囊泡中的所有內含物，包括tetherin。
圖片來源：https：//cn。bing。com
SIV的應對策略是產生一種名為Nef的蛋白，這種蛋白促進tetherin的迴圈利用，即便在感染期間，也是如此。這使得SIV的病毒顆粒能夠出芽並尋找新的受害者。在人類中，tetherin蛋白丟失的5個氨基酸——-這種讓人類免受SIV感染的突變——-放鬆了tetherin、Nef和AP-2之間的緊密結合，這使得tetherin逃脫了迴圈利用。Ren說，這阻止了人畜共患病毒傳播的交叉，這是因為這種結構重排是如此廣泛以至於SIV無法透過Nef中的簡單突變來加以修復。然而，一些SIV變體最終找到了繞過這個障礙的方法。在某個時間點，一些SIV獲得了第二種稱為Vpu的蛋白來做Nef做的事情——-將自身楔入這些蛋白之間以鞏固有助於這種病毒的連線。在某些時候，也許是一百年前，這種SIV菌株從黑猩猩身上跳躍到人類，而且Vpu中的輕微突變再次引發了人體中的tetherin迴圈利用，從而促進了我們今天所知的HIV-1 M組產生。HIV-1 M組是全世界毒力最強的HIV形式。
Cell Rep：
阻斷炎症通路是預防黑色素瘤腦轉移的關鍵
DOI：10。1016/j。celrep。2019。07。033
轉移瘤是最致命的腫瘤轉移之一，平均生存期不到一年，且腦轉移的發生率正在上升。特拉維夫大學（Tel Aviv University，TAU）的一項新研究發現，當腫瘤細胞“劫持”大腦中的炎症通路時，就會發生黑色素瘤腦轉移。研究表明，阻斷這一途徑可以阻止這些轉移的發生。該研究的第一作者、TAU薩克勒醫學院病理學系的Neta Erez教授解釋說：“腦轉移患者的預後非常糟糕。過去，在臨床發現腦轉移之前，病人往往死於其他地方的轉移。隨著治療方法的改進和患者壽命的延長，確診的腦轉移的發生率也在增加。瞭解腦轉移的發生方式和原因是當今癌症研究人員面臨的緊迫挑戰。”
科學家利用小鼠自發黑色素瘤腦轉移模型研究了黑色素瘤在腦微環境中的相互作用。他們發現黑素瘤的腦轉移是由星形膠質細胞（星形膠質細胞在大腦中維持一種受保護的環境）接管一種生理炎症通路而促成的。此外，星形膠質細胞對大腦組織損傷的反應是透過激發炎症和組織修復反應來抑制損傷，分泌炎症因子來招募免疫細胞。值得注意的是，當研究人員使用基因工具來抑制黑色素瘤細胞上受體的表達時，他們成功地阻止了腫瘤細胞對星形細胞訊號作出反應的能力，並顯著抑制了腦轉移瘤的發展。研究人員在臨床前小鼠模型中進行了初步研究後，科學家們在接受腦部手術的患者的腦轉移中驗證了他們的結果，發現星形膠質細胞表達與小鼠模型相同的炎症因子（CXCL10），腫瘤細胞表達與小鼠模型相同的受體（CXCR3）。這表明同樣的機制在人類身上也起作用。
Cell Rep：
新的脂質訊號靶點可能改善T細胞免疫治療
DOI：10。1016/j。celrep。2019。07。044
南卡羅萊納醫科大學（Medical University of South Carolina，MUSC）的兩個合作研究小組在癌症生物學和癌症免疫學的背景下研究脂質訊號，他們最近發表的研究成果表明，這三個看似不相干的途徑是相互關聯的。兩組科學家合作研究了鞘氨醇激酶1 （sphingosine kinase 1，SphK1）產生的脂質1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）在調節T細胞分化中的作用。他們的研究結果於近日發表在《Cell Reports》上。研究結果顯示，T細胞中SphK1的缺失以及由此導致的S1P水平下降，促進了Tcm表型的維持，並抑制了它們向Treg分化。最終，這個訊號通路改善了T細胞介導的免疫治療的療效。
為了評估SphK1對T細胞的影響，研究人員透過基因和化學藥物抑制SphK1的功能。他們發現，抑制SphK1，從而降低S1P水平，導致Tcm表型，減少腫瘤大小和降低臨床前癌症模型的死亡率。他們發現抑制由SphK1產生的S1P時，可以使這些T細胞更活躍地殺死腫瘤。
接下來他們研究了SphK1如何影響T細胞表型的機制。S1P水平的缺失增加了一種轉錄因子的活性，這種轉錄因子可以啟用與記憶表型相關的基因。此外，S1P缺失降低了PPARγ的活性，產生了兩個後果：PPARγ活性降低阻止T細胞分化成Treg亞群；PPARγ活性降低導致用於產生能量的脂質利用率的增加。總的來說，S1P缺失的多重影響導致了Tcm表型T細胞的形成。
Cell Rep：
先天免疫系統對高脂肪飲食的反應導致肥胖
DOI：10。1016/j。celrep。2019。06。016
什麼高脂肪飲食會導致肥胖？根據日本理化研究所綜合醫學科學中心（RIKEN Center for Integrative Medical Sciences， RIKEN IMS）的一項新研究，答案涉及生活在小腸中的一種特定型別免疫細胞的活動。近日發表在《Cell Reports》雜誌上的一系列實驗表明，如果小腸中沒有第二組先天淋巴細胞（group 2 innate lymphoid cells， ILC2s），老鼠可以吃高脂肪食物，而且不會增加額外體重，也不會出現其他肥胖的生理症狀。
研究小組檢測了兩種型別的老鼠，都缺少免疫細胞。一種缺乏獲得性免疫細胞，但不缺乏ILCs。另一種缺乏包括ILCs在內的所有淋巴細胞。他們用正常飲食或高脂肪飲食餵養老鼠8周，其中包括一組未轉基因的老鼠。所有的老鼠在正常飲食下都表現出輕微的體重增加。然而，正常小鼠和那些缺失獲得性免疫細胞的小鼠在高脂肪飲食後體重增加了很多，而缺乏ILCs的小鼠則沒有。事實上，它們和那些接受正常飲食的老鼠一樣瘦，儘管它們和另外兩組老鼠吃了同樣多的高脂肪食物。
隨後的測試顯示，缺乏ILCs的小鼠也沒有表現出其他肥胖的生理跡象，如大量的白色脂肪組織、肝臟更大、血糖水平更高和胰島素抵抗受損。在另一項實驗中，研究人員透過骨髓移植將ILCs重新引入ILCs缺陷小鼠體內。在高脂肪飲食2個月後，他們發現這些老鼠現在表現出了所有肥胖的症狀。有了這些發現，研究小組確信，正是缺乏ILCs才阻止了由飲食引起的肥胖。實際上有三組ILC，在對具有特定ILC缺陷的小鼠進行測試後，研究小組發現，缺乏第2組ILC的小鼠在食用高脂肪食物後不會變胖。“這令人驚訝，”第一作者Takaharu Sasaki解釋說。“過去的研究證明來自白色脂肪組織的ILC2s有助於預防肥胖。然而，我們發現，當它們處於小腸中時，實際上會促進肥胖。”
Cell Rep：
腸道微生物可以保護小鼠免受流感病毒感染
DOI：10。1016/j。celrep。2019。05。105
研究人員近日在《Cell Reports》雜誌上發表報告稱，腸道微生物刺激非免疫肺細胞中的抗病毒訊號，以在感染初期抵禦流感病毒。增強的基線I型干擾素（IFNα/β）訊號驅動了抗病毒反應，減少了小鼠流感病毒複製和體重減輕，但隨著抗生素治療這種保護作用會減弱。
“這項研究支援了以下觀點：服用抗生素不當不僅會促進抗生素耐藥性、消除有用的保護性益生菌，還可能使你更容易受到病毒感染。”來自英國弗朗西斯·克里克研究所的該研究通訊作者Andreas Wack說道。“在一些國家，畜牧業大量使用抗生素，用於預防感染，因此接受治療的動物可能更容易受到病毒感染。”
圖片來源：Cell Rep
總的來說，結果表明微生物群增加了肺間質細胞的IFNα/β訊號，從而提高了抵禦流感病毒感染的能力。這項新發現與之前的研究結果一致，之前的研究表明，口服抗生素治療的小鼠更容易感染病毒，包括甲型流感病毒。
脫髮患者福音！Nature和Cell子刊提出治療脫髮的新方法！
最近的兩項研究強調了利用JAK抑制劑等小分子治療男性和女性脫髮的新方法，這些小分子可以喚醒休眠的毛囊，幹細胞療法的目標是生長新的毛囊。
在第一項研究中，哥倫比亞大學面板學教授Angela Christiano領導的研究人員發現過去未知的細胞保持小鼠毛囊處於休息狀態，還表明抑制這些細胞的活動可以喚醒休眠毛囊。Christiano和她的同事之前發現了一種名為JAK-STAT的新途徑，這種途徑活躍於處於休眠狀態的毛囊幹細胞中，並使它們處於休眠狀態。他們之前證明，應用於小鼠面板的JAK抑制劑是一種有效的方法來喚醒小鼠休眠毛囊。在他們最新的研究中，研究人員想要獲得使毛囊處於休眠狀態的自然過程的詳細影象，所以他們尋找控制毛囊中JAK通路活性的因素。
在第二項研究中，Christiano的團隊創造了一種在培養皿中生長頭髮的方法，研究人員使用3d列印技術製作出了只有半毫米寬的超長超薄塑膠模具。這項研究的第一作者Erbil Abaci博士說：“以前的製造技術無法制造出這樣薄的投影，所以3d列印技術的創新極大地促進了這項工作。”在人類面板被設計成在模具周圍生長後，來自人類志願者的毛囊細胞被放置在深井中，頂部的細胞產生角蛋白。這些細胞被餵食一種混合生長因子的混合物，其中添加了包括JAK抑制劑在內的成分，該實驗室發現這些成分會刺激毛髮生長。三週後，人類毛囊出現並開始形成毛髮。這將為包括女性在內的更多人開啟頭髮修復手術，並改善製藥公司尋找新的生髮藥物的方式。