本場大會診病例
01
病例介紹
男性患者，58 歲，吸菸指數：25 包/年。糖尿病，高血壓病史 2 年餘。
2021-06-03 胸部 CT 體檢發現右肺上葉前段實性結節，大小 14×12 mm，伴胸膜牽拉及後段實性結節，大小 14×12 mm；上葉另見多個小結節，較大者 4 mm。未見明顯腫大淋巴結。
2021-06-07 PET/CT 示：右肺前段實性結節，大小 18×14 mm，SUVmax = 6。2，右肺後段實性結節，大小 13×12 mm，SUVmax = 4。7。雙側肺門及縱隔（2、4 組）多發稍大淋巴結，代謝輕度增高。
2021-06-17 腫瘤標誌物：CEA：16。4 ng/L；NSE：8。21 ng/L。
（左：右上肺前段結節；右：右上肺後段結節）
2021-06-22 外院全麻下行右上肺葉前 S3b 亞段切除術 + 縱隔淋巴結采樣右上肺葉後段楔形切除術 + 縱隔淋巴結采樣。
病理
-（右上肺前段結節）中低分化腺癌（腺泡型 90%，複雜腺樣型10%）未見明確脈管內癌栓、氣道內播散及神經束侵犯；切緣未見癌。CK5/6（-），p40（少量 +），CK7（+），TTF-1（+），Napsin A（+），ALK（D5F3）（-），ALK-N（-），PD-L1（22C3）（TPS = 5%），癌組織累及肺膜（PL1）。
-（右上肺後段結節）中低分化腺癌（腺泡型 50%，複雜腺樣型 20%，乳頭型 20%，微乳頭型 10%）；可見氣道內播散，未見明確脈管癌栓及神經束侵犯，切緣未見癌。CK5/6（-），p40（-），CK7（+），TTF-1（+）， Napsin A（部分 +），ALK（D5F3）（-），ALK-N（-），PDL1（22C3）（TPS ＜ 1%），CDX2（-），Muc-2（-），CK20（-）。
-（隆突下淋巴結） 3 枚，未見癌。
確診右肺腺癌 pT2NxM0 Ib 期（前段）， pT1bNxM0 IA2 期（後段）。
2021-06-22 手術腫瘤組織 NGS（血漿：術前血；組織 1：前段結節；組織 2：後段結節）
2021-7-9 術後血液 MDR 檢測
診治時間軸
病例小結：患者男，58歲，確診右肺腺癌，pT2aNxM0 Ib 期（前段），pT1bNxM0 IA2 期（後段）。
02
討論要點
下一步診療計劃。
03
科室意見
1。 補充頭顱 MR 檢查明確腦轉移情況；
2。 輔助治療 —— 化療序貫免疫方案；
3。 動態監測 CEA、ctDNA。
依據：
1。 早期雙原發癌，僅行楔形切除，為非標準肺癌根治術；
2。 前段結節累及髒層胸膜，後段結節存在氣道內播散；
3。 術後血液 NGS 提示 ctDNA 陽性 —— KRAS；
4。 EGFR + RB1 + TP53 共突變易發生 SCLC 轉化和腦轉移；
5。 對於EGFR + RB1 + TP53 共突變與 KRAS 突變，EGFR-TKI 效果差。
04
專家意見
鍾文昭（廣東省人民醫院肺外科主任醫師，主持人）
：
請問一下外科專家，這個患者術式選擇是否合適？
程超（中山大學第一附屬醫院胸外科主任醫師）：
這位患者前段結節和後段結節都是實性結節，而且前段結節有胸膜牽拉，對於這種患者應該是做右上肺葉切除術 + 縱隔淋巴結的系統清掃。肺段 + 楔形的術式的切除範圍是不夠的。這個患者術後 ctDNA 檢測出現了 KRAS 突變，也提示還是可能存在微小殘留灶。
吳一龍（廣東省人民醫院腫瘤學教授）：
對於這種肺內多髮結節的手術方法，目前胸外科有沒有相關的共識？
程超：
對於外周小於 2 cm 的 GGO 或者混合成分的結節，可以考慮區域性亞肺葉切除。有些人認為把多髮結節中優勢生長，惡性程度大的主病灶切除即可，小的不必理會。不過我覺得要根據嚴密的隨訪，根據腫瘤的倍增時間決定切除病灶，如果表現出惡性，我覺得需要一同切除。
鍾文昭（主持人）：
您覺得這個是 R0 切除嗎？
程超 ：
這位患者只有隆突下淋巴結的取樣，沒有做到做肺內、肺門淋巴結和上縱隔淋巴結的清掃，雖然肺組織的切緣都未見癌，但沒有達到肺癌根治性手術 R0 切除的標準，不排除這個患者有殘留灶存在的可能。
鍾文昭（主持人）：
我請教一下放射科醫生，從術前影像學來看，縱隔淋巴結病灶像不像轉移？這兩個病灶的良惡性如何？
謝淑飛（廣東省人民醫院放射科主任醫師）：
隆突下和右氣管旁淋巴結的形態是不規則的，長徑/短徑偏小，SUVmax 輕度增高，我覺得還是考有縱隔淋巴結轉移可能的。從影像上看，後段的結節實性成分較多，有血管穿行，惡性程度較高，這兩個結節從形態學上考慮更傾向是雙原發肺癌。
鍾文昭（主持人）：
從病理的角度來看，這位患者考慮是多原發還是轉移？病理報告顯示後段結節可見氣道內播散（STAS），也請病理科醫生協助判斷這個 STAS 在病理診斷中的意義。
顏黎栩（廣東省人民醫院病理科副主任醫師）：
這兩個結節在病理學形態明顯不同，後段結節有微乳頭，而且兩者基因突變型別也不同，這些證據都支援該患者兩個結節為雙原發肺癌。對於 T1 分期的腫瘤，可以根據是否有氣道內播散決定肺葉切除還是侷限性切除。該患者後段結節有 STAS，復發風險可能增高。術後的血液 ctDNA 提示 KRAS 陽性，證實該患者可能存在微小腫瘤殘留，後段結節的基因檢測顯示存在 KRAS 突變，我們因此推測血液中的微小殘留更可能來源於後段的腫瘤。
吳一龍：
目前病理科報告了越來越多的 STAS 結果，這種結果是否能夠影響臨床醫生的決策？
顏黎栩：
目前對於 STAS 是存在有一些爭議的。目前關於 STAS 的研究很多都是回顧性研究，判斷標準尚未統一；MSK （斯隆·凱特林紀念醫院）的 Travis 教授建立一套比較詳細的 STAS 診斷流程，包括鑑別腫瘤擠壓還是播散這類尚無定論的問題等等，按照 MSK 的建議，T1 的腫瘤合併 STAS，首選肺葉切除。
程超：
STAS 發生一般是在腫瘤瘤床邊緣多少釐米以內？
顏黎栩：
大部分是 1 釐米以內，最遠是 2 釐米，但實際上是會受到病理玻片取材製片的限制。
鍾文昭（主持人）：
就患者目前的狀況，是否需要給予輔助治療？如果用輔助治療，是用 ADAURA 模式還是用 IMpower010 模式？請腫瘤內科的專家發表一下意見。
黃岩（中山大學腫瘤防治中心腫瘤內科主任醫師）：
該患者手術未達到根治的目標，而且是多原發腫瘤，瘤內異質性明顯，我建議使用 ADAURA 的輔助治療模式，在標準的 4 個週期的輔助化療後再加上輔助奧希替尼。IMpower010 研究的入組人群主要是高加索人群，入組的病例中合併 EGFR 突變的比例較少，證據級別不足。
鍾文昭（主持人）：
這個患者組織基因存在較大的異質性，而且術後 ctDNA 檢測出 KRAS 和 SMARCA4，該患者的基因突變狀態是否會導致對免疫治療不敏感？放療在這位患者中的應用價值如何？
董忠誼（南方醫院放療科主治醫師）：
個別研究報道說 SMARCA4 可能跟免疫治療耐藥有關，但我認為目前證據還是不充分的。雖然合併有 TP53 和 KRAS 突變的患者對於免疫治療的療效較好，但是該患者還有 EGFR 突變，有研究認為 EGFR 突變的患者免疫治療的療效較差，所以我覺得還是用 ADAURA 的模式可能會更好。患者縱隔淋巴結尚無證據提示轉移，根據 Lung ART 研究目前並不支援對術後 N2 患者進行術後輔助放療，因此目前在對位患者沒有進行輔助放療的指徵。
潘燚（廣東省人民醫院放療科主任醫師）：
首先，該患者不是一個完全的根治性手術。第二，因為縱隔淋巴結沒有完全清掃，所以縱隔淋巴結狀態是不可知的。而且這個病人有很多高危復發因素，我同意上述專家的觀點，全身輔助治療優先於區域性放療干預。
江冠銘（東莞市人民醫院腫瘤內科主任醫師）：
該患者是一個不確定性的根治性切除術，我會考慮完善頭顱 MR，骨掃描和腦脊液檢測，排除轉移情況。如果都沒有轉移，那麼我會選擇更加積極的治療方案：再做肺葉切除 ＋ 系統性淋巴結清掃，如無法手術考慮先放療，然後再按照 ADAURA 的治療模型進行。
汪斌超（廣東省人民醫院腫瘤內科主任醫師）：
根據影像科醫生介紹，目前對於該患者術前診斷 N2 應該是成立的，手術可能沒有達到根治性手術的標準，我也傾向於術後的輔助靶向治療，但可能不是一個完整的 ADAURA 模式。
吳一龍：
請教外科醫生，如果該患者的手術方式不是標準的方式，該患者有沒有機會再次手術？
程超：
我認為該患者可以先考慮 EBUS 明確縱隔淋巴結的性質，再決定治療方式選擇會更好，由於涉及到倫理和醫患溝通等因素，再次手術的具體執行可能會有些困難。
吳一龍：
針對這個病例，我覺得有以下幾個問題值得思考和探索。
1、肺部多發 GGO 跟實性結節是完全不同的，如果是同肺葉的多發 GGO 可以考慮區域性切除，但是這個患者是同一肺葉內兩個實性的結節，直徑都大於 1 釐米，採取兩個結節的區域性切除，值得商榷。已完成的兩個大型臨床試驗 Alliance/CALGB 140503 和 JCOG/WJOG 0802 雖然還沒有長期的腫瘤學結果報道，但這些研究沒有包括同一肺葉內的兩個實性結節的區域性切除。從目前的的循證醫學證據來講，肺葉切除加淋巴結清掃應該是這個病例的標準選擇。另外，當第一次手術沒有達到預定目標時，我們應該怎麼做？NCCN 和 CSCO 指南指出，對於 1-2 期的肺癌，手術後報告支氣管殘端有有癌殘留，推薦再次手術，其核心思想是應該透過最有效的區域性治療方法來達到治癒的目的。對這個病例，我認為再次手術是應該考慮的，但是這個患者目前已經術後 6 周，再次手術可能會比較困難。
2、目前，病理學上 STAS 的臨床意義還不是很明確，正如顏醫生所說的，做過系統研究的病理學權威 Travis 僅僅建議存在 STAS 應該做肺葉切除。儘管不少的回顧性研究認為 STAS 與臨床預後差相關，但相關到什麼程度？是否需要系統治療？系統治療的方法？潛意識選擇化療或靶向治療或免疫治療，會不會存在過度治療？這些都沒有證據，只是潛意識的推測，當前仍不能改變我們的臨床決策。但這個問題必須重視，因其給患者和醫生都造成了極大的困惑，期望有進一步的詳細研究。
3、我多次強調，MRD 跟我們臨床在用的的 ctDNA 是兩個不同概念，不能混為一談，不能把做了 ctDNA 說成做了 MRD 檢測。如果是真正的 MRD 檢測，陰性的價值非常大，意味著手術後病人 5 年的生存率可以達到 95% 以上。陽性的患者大多數會出現疾病復發。另外，MRD 不僅僅需要做一次，它需要兩次甚至三次確認它是真正的陰性或者陽性。這個患者做了術前和術後的 MRD 都是陽性的，而且這個方法和技術路線是我們參與建立的，所以他的 MRD 陽性結果基本是可以明確的。
4、下一步治療方案。患者術後血液 ctDNA 中只檢測到 KRAS，並沒有檢測出 EGFR 突變，但目前是否可以根據 MRD 指導我們的術後治療目前還沒有足夠的證據；後段腫瘤組織中也檢測到 TP53，RB1 突變等很多不利於 EGFR-TKI 治療的基因突變。假設我們僅根據術後的病理結果以及 EGFR 突變，大家可能會直接選 ADAURA 模式，但是因為 ADAURA 模式針對的是根治性術後的患者，所以這個患者不屬於真正 ADAURA 的模式。根據 CTONG1104 的生物標誌物研究結果提示，合併 RB1，TP53 共突變的 EGFR 陽性的患者用 EGFR-TKI 療效較差，更適合用化療。因此這個患者我建議用傳統的四個週期輔助化療，同時繼續監測 MRD 情況隨時做方案的調整。
△上述討論內容由現場錄音整理，經與會專家確認
05
MDT 小結
患者右上肺雙原發癌，不完全切除術後，術後血 MRD 陽性。
本次MDT討論要點：
1。如何評價該患者的復發風險？
2。下一步診療計劃？
MDT意見：
該患者具有多個復發高危因素，術後復發風險較高，需進一步輔助治療，建議輔助化療後，同時監測 MRD 以評估療效和復發風險。
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文稿整理：揭光靈（廣東省肺癌研究所）
指導：董嵩（廣東省肺癌研究所）
參考文獻
1。Wu YL， Tsuboi M， HeJ， et al。 Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell LungCancer。 N Engl J Med。 2020；383（18）：1711-1723。 doi：10。1056/NEJMoa2027071
2。Wakelee HA， AltorkiNK， Zhou C et al。 IMpower010： Primary results of a phase III global study ofatezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy inresected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer （NSCLC）。 J Clin Oncol。 2021；39：8500-8500。 doi：10。1200/JCO。2021。39。15_suppl。8500