撰文 | 周嫄
Pacak-Zhuang綜合徵是一種極其罕見的腫瘤易感綜合徵，目前已報道的病例少於25例。患者主要症狀為難治性紅細胞增多症合併多發、復發、甚至是轉移性的副神經節瘤。從兒童和青少年時期開始，患者需要經常接受複雜的治療，包括針對紅細胞增多症的多次靜脈切開術、降壓藥治療和反覆接受手術切除功能性副神經節瘤。但是，這些方案只是對症治療，並不能從根本上解決問題。目前針對發病機制的治療方案仍然非常有限。
研究發現，Pacak-Zhuang綜合徵是由於EPAS1基因（編碼HIF2α蛋白）功能獲得型突變所導致。EPAS1基因啟用突變引起HIF2α蛋白降解降低，從而導致包括紅細胞生成素基因EPO在內的缺氧相關基因轉錄上調，進而造成紅細胞增多症、副神經節瘤、生長抑制素瘤等。
2021年11月25日，
Junne Kamihara
團隊發表於
NEJM
題為
Belzutifan, a Potent HIF2α Inhibitor, in the Pacak–Zhuang Syndrome
的文章，
首次報道應用belzutifan（HIF2α的強效、選擇性小分子抑制劑）成功治療一例Pacak-Zhuang綜合徵患者。Belzutifan在該患兒身上展現了快速持久的腫瘤反應，緩解了患者高血壓、頭痛和長期以來的紅細胞增多症。同時，這項研究也證實了利用靶向製劑治療腫瘤易感罕見綜合徵這一新思路的可行性。
本研究報道一位Pacak–Zhuang 綜合徵患者的belzutifan治療案例。患者6歲時首次發病，表現出嚴重的紅細胞增多症。其後，又合併多發性腎臟副神經節瘤和長期高血壓，一直延續至17歲。全外顯子組測序以及Sanger測序發現，患者多個腎臟副神經節瘤中存在EPAS1突變（c。1589CA （p。A530E）），而外周血和鄰近的正常脂肪組織的基因正常。這說明
患者的腫瘤是因為EPAS1啟用突變的體細胞嵌合所引起的。
雖然經過多次手術切除副神經節瘤以及其他對症治療，患者17歲時副神經節瘤再次復發，紅細胞增多症也變得難以控制。考慮到反覆手術切除多發、複發性副神經節瘤的風險和侷限性，作者嘗試使用HIF2α靶向抑制劑belzutifan（每日120 mg）來治療。
在生化指標方面，belzutifan治療9天后，副神經節瘤相關的指標迅速降低。血漿去甲腎上腺素水平由治療前16。2 nmol / L 降至 5。7 nmol / L，嗜鉻粒素A水平由治療前的642 ng / ml 降至136 ng / m （下圖A）。同時，患者紅細胞增多症也迅速得到緩解。血紅蛋白水平在用藥第17天已降至正常範圍（下圖B）。臨床反應方面，患者的頭痛和高血壓症狀明顯減輕，3個月後降壓藥停用。
患者用藥前後副神經節瘤（A）以及紅細胞增多症（B）相關生物標誌物指標的變化
MRI 影像學結果顯示，belzutifan使用17天后，患者位於左腎上腺的主要腫塊開始縮小。治療56天后，此腫塊由治療前的2。4 cm × 2。6 cm縮小至1。4 cm x1。3 cm。主動脈下腔靜脈結節由治療前1。3 cm × 1。3 cm縮小至幾乎看不到。用藥696天后，左腎上腺的腫塊進一步縮小，腎上腺組織恢復至大體正常狀態。因此，
Belzutifan清除了副神經節瘤腫塊。
圖2。患者用藥前後左腎上腺腫塊以及腹主動脈腔靜脈結節的MRI影像學變化
在使用belzutifan治療的24個月期間，患者僅發生1級或2級不良事件。說明belzutifan在本病例中耐受性安全性良好。但其應用於兒童的遠期安全性和獲益仍需進一步評估。
綜上，
此研究展示了belzutifan（120 mg/day）在EPAS1啟用突變的Pacak–Zhuang 綜合徵患者中迅速且長效的治療效果以及安全性。
患者副神經節瘤得到快速且持續的緩解，長期存在的紅細胞增多症也迅速消退。這無疑為目前無藥可醫的患者帶去新的希望。
另外，這項研究也初步證實了靶向治療腫瘤易感罕見病這一診療思路的可行性。
透過精準的分子診斷確定致病的驅動突變，然後利用相應的靶向製劑給予患者個性化治療。
在具有腫瘤易感性的患者中，是否應該在腫瘤發展的早期階段就使用靶向藥及早阻止腫瘤惡化，也是值得進一步探究的方向。雖然本研究只有一例患者，但對本來就極其罕見的病患來說，有著重要的借鑑意義。
撰文
製作
排版 | Sheila 校對 | uu