作者：春蘭秋桂
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透過向R-CHOP（利妥昔單抗聯合環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、潑尼松）骨架中新增另一種化療藥物（依託泊苷），改變用藥劑量和時間，並且根據患者的血液學毒性調整化療劑量，即DA-EPOCH-R方案（劑量調整的依託泊苷、潑尼松、長春新鹼、環磷醯胺、阿黴素聯合利妥昔單抗）。為了更好的在日常臨床實踐中應用此方案，本文彙總了DA-EPOCH-R的相關研究供讀者參考。
DA-EPOCH-R治療瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的相關臨床研究
一項2期臨床研究納入了72例≥18歲的初診DLBCL患者，其中40%的患者國際預後指數（IPI）積分為中高危和高危，患者使用DA-EPOCH-R方案治療。研究結果顯示，中位隨訪54個月，患者5年無進展生存（PFS）率和總生存（OS）率分別為79％和80％；依據IPI積分0-1、2、3、4-5分組，患者5年PFS率分別為91%、90%、67%和47%，5年OS率分別為100%、90%、74%和37%［1］。
西班牙PETHEMA研究小組的一項2期臨床研究納入了81例年齡調整的IPI（aaIPI）積分＞1的初診患者（其中DLBCL-NOS 68例、原發縱隔大B細胞淋巴瘤 6例、濾泡性淋巴瘤3b級 7例），中位年齡為60歲。研究結果顯示，65例患者（80。2％）經DA-EPOCH-R治療後達到了完全緩解（CR），中位隨訪時間達64個月時，患者的無事件生存（EFS）率和OS率分別為47。8%和63。6%。該研究進一步分析顯示BCL-6重排陽性的患者10年OS率為100％，而BCL-2重排陽性較BCL-2重排陰性的患者預後差。該研究結果提示，在高危DLBCL患者中，DA-EPOCH-R顯示出良好的長期療效和可耐受的副作用［2］。
一項對比DA-EPOCH-R與R-CHOP方案作為初診DLBCL患者的一線治療方案的頭對頭3期臨床研究（CALGB/Alliance 50303研究）在2005年至2013年期間，共納入了524例患者，最終可分析的為491例患者，其中74％的患者為III或IV期，IPI積分0-1分患者佔26％、2分患者佔37％、3分患者佔25％、4-5分患者佔12％。中位隨訪5年，DA-EPOCH-R組患者的3年和5年EFS率分別為79％和66％，R-CHOP組患者的3年和5年EFS率分別為81％和69％，兩組患者的3年OS率均為85％，差異均無統計學意義。DA-EPOCH-R組中因早期AE而終止治療的患者比例更高（6。5% vs 1。5%），且DA-EPOCH-R組患者發生嚴重血液學AE的比例更高，包括4級中性粒細胞減少症（90% vs 56%）、4級血小板減少症（35% vs 6%）、3-4級FN（37% vs 19%）。該研究結果提示，與R-CHOP相比，DA-EPOCH-R副作用更大，並且不能改善初診DLBCL患者的PFS和OS［3］。
圖1 CALGB/Alliance 50303研究中兩組患者的PFS和OS
一項Meta分析比較了R-CHOP、DA-EPOCH-R和劑量密集型方案DI（R-Hyper-CVAD和R-CODOXM/IVAC）在初診雙打擊淋巴瘤（DHL）患者中的療效。研究結果顯示，三組患者的中位PFS分別為12。1個月、22。2個月和18。9個月，中位OS分別為21。4個月、31。3個月和25。2個月；DA-EPOCH-R對比R-CHOP作為一線治療方案顯著降低了患者的疾病進展風險，但多變數分析結果顯示DA-EPOCH-R與標準R-CHOP相比並未改善患者的OS［4］。
圖2 R-CHOP、DA-EPOCH-R和DI三組患者的PFS和OS
DA-EPOCH-R治療原發縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）的相關臨床研究
在一項前瞻性、非隨機、單中心研究中，51例初診PMBCL患者使用6-8個週期的DA-EPOCH-R方案進行誘導化療，患者CR率為96%。中位隨訪5年，患者EFS率為93%、OS率為97%。該研究結果提示，選擇DA-EPOCH-R作為誘導治療方案獲得CMR（PET評估完全代謝緩解）的患者，無需接受受累野放療（ISRT）鞏固療效［5］。
一項多中心回顧性研究入選了自2011年1月起在11家中心就診的132例≥18歲的PMBCL患者，根據一線治療方案（DA-EPOCH-R與R-CHOP）進行分層，其中DA-EPOCH-R組76例，R-CHOP組56例。研究結果顯示，自2013年4月起一線使用DA-EPOCH-R方案治療的患者明顯增多，而且化療之後使用放療鞏固的患者明顯減少，DA-EPOCH-R組患者具有更高的CR率（84% vs 70%），兩組患者2年OS率分別為91% vs 89%，但差異無統計學意義［6］。
DA-EPOCH-R之長春新鹼（VCR）的劑量問題
CALGB/Alliance 50303研究的結果顯示，相比R-CHOP，DA-EPOCH-R導致的嚴重神經病變發生率增加了5倍（18。6% vs 3。3%，P＜0。001）［3］，其原因可能是與R-CHOP方案相比DA-EPOCH-R方案中的長春新鹼（VCR）沒有上限劑量。
由於DA-EPOCH-R增加毒性，並且缺乏大量研究證實使用大劑量VCR可改善患者療效，Taylor M。 Weis教授等人［7］進行了一項單中心回顧性佇列研究，評估了設定VCR劑量上限（2mg）和未設定VCR劑量上限的DA-EPOCH-R方案治療侵襲性淋巴瘤患者的神經病變發生率。研究結果顯示，接受2mg劑量上限VCR的患者2級以上神經病變的發生率顯著降低（40。9% vs 84。1%），且2級以上神經病變的發作時間明顯更長（未達到 vs 63天），但兩組患者的PFS無差異。該研究結果提示，每週期2mg劑量上限的VCR可以降低使用DA-EPOCH-R方案治療患者的神經病變發生率。
圖3 DA-EPOCH-R方案中VCR是否設定劑量上限患者之間2級以上神經病變情況
圖4 DA-EPOCH-R方案中VCR是否設定劑量上限患者之間PFS情況
小結
DA-EPOCH-R方案在初診DLBCL誘導治療中的地位仍不明確，現有資料尚不支援其替代R-CHOP作為一線誘導治療方案。目前，歐洲ESMO及美國NCCN指南均推薦DA-EPOCH-R可作為初診PMBCL誘導治療的可選方案之一［8-9］。DA-EPOCH-R中設定2mg的VCR劑量上限或能降低患者的神經病變發生率。
參考文獻：
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［2］。 Purroy N， Bergua J， Gallur L， et al。 Long‐term follow‐up of dose-adjusted EPOCH plus rituximab （DA‐EPOCH‐R） in untreated patients with poor prognosis large B‐cell lymphoma。 A phase II study conducted by the Spanish PETHEMA Group。 Br J Haematol。2015；169（2）：188‐198。
［3］。 Wilson WH， Sin‐Ho J， Pitcher BN， et al。 Phase III randomized study of R‐CHOP versus DA‐EPOCH‐R and molecular analysis of untreated diffuse large B‐cell lymphoma： CALGB/Alliance 50303。 Blood。2016；128（22）。
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［5］。 Dunleavy， K。， Pittaluga， S。， Maeda， L。S。， et al。 Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma。 New England Journal of Medicine。2013，368， 1408–1416。
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［7］。 Taylor M Weis ， Bernard L Marini ， Victoria R Nachar et al。 Impact of a vincristine dose cap on the incidence of neuropathies with DA-EPOCH-R for the treatment of aggressive lymphomas。 Leuk Lymphoma。 2020 May；61（5）：1126-1132。
［8］。U Vitolo ， J F Seymour ， M Martelli et al。 Extranodal Diffuse Large B-cell Lymphoma （DLBCL） and Primary Mediastinal B-cell Lymphoma： ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis， Treatment and Follow-Up。 Ann Oncol。 2016 Sep；27（suppl 5）：v91-v102。
［9］。 NCCN Guidelines Version 1。2020。 B-Cell Lymphomas。
