▎藥明康德內容團隊編輯
過去十年裡，抗PD-1/PD-L1抗體為代表的癌症免疫療法給癌症治療帶來了革命性的變化。如今，多款抗PD-1/PD-L1單克隆抗體療法已經獲批上市，根據美國癌症協會的統計，截至去年7月，已經有
至少16種癌症型別擁有一種或多種癌症免疫療法。
然而，雖然癌症免疫療法對很多患者能夠產生持久的療效，但是多數患者仍然對癌症免疫療法的應答短暫或沒有應答。因此，開發增強癌症免疫療法效力和使用範圍的策略是這一領域的重要研發方向之一。近年來的研究表明，
PD-1和PD-L1的表達和降解受到多種訊號通路的控制，而透過靶向這些訊號通路，可能提高免疫療法的效果
。今天藥明康德內容團隊將結合公開資料，介紹這一領域的最新進展。
▲E3泛素連線酶在PD-1/PD-L1的降解中起到重要作用（圖片來源：參考資料[3]）
透過蛋白酶體降解PD-1/PD-L1
細胞中存在著天然的蛋白降解機制，這些機制能夠將錯誤摺疊或者不需要的蛋白或者細胞器降解，將釋放出的氨基酸回收再利用。它們好比細胞中的垃圾處理場。其中的重要機制之一是蛋白酶體（proteasome），在細胞裡，需要被回收降解的蛋白會被E3泛素連線酶打上泛素的標籤，然後這些被打上標籤的蛋白會被運送到蛋白酶體中降解。近年來，利用這一機理開發的特異性蛋白降解療法成為新藥開發方面的新興領域之一，它能夠幫助靶向很多傳統小分子藥物無法靶向的靶點。
PD-1和PD-L1也受到多種E3泛素連線酶的調控
。例如，PD-L1能夠被E3泛素連線酶STUB1， Cullin3SPOP， and β-TrCP修飾，它們給PD-L1加上泛素標籤，導致PD-L1被輸送到蛋白酶體進行降解。而這些E3泛素連線酶的活性又被複雜的其他訊號通路所調控。因此，透過靶向這些訊號通路，可以影響修飾PD-L1的泛素連線酶的活性，從而增強或減弱PD-L1的降解。
▲影響PD-L1透過蛋白酶體降解的多個訊號通路（圖片來源：參考資料[1]）
目前，
已經有靶向相關訊號通路的藥物在研究中顯示出增強PD-L1降解的活性
。例如，
第三代EGFR抑制劑osimertinib
能夠透過抑制EGFR訊號通路，增強糖原合酶激酶3β（GSK3β）活性，導致PD-L1在特定位點被磷酸化，增強E3泛素連線酶β-TrCP介導的蛋白酶體降解。
CDK4/6抑制劑
也能夠提高PD-L1被Cullin3SPOP修飾而降解。研究人員正在不同癌症型別中探索這些組合療法能夠提供的益處。
透過溶酶體降解PD-L1
除了蛋白酶體以外，細胞中的溶酶體（lysosome）也參與降解多種被細胞內吞的蛋白的降解。而PD-1/PD-L1作為細胞膜蛋白，也能夠被匯入溶酶體中進行降解。例如，
名為HIP1R的蛋白攜帶著溶酶體靶向訊號，透過與PD-L1結合，能夠將PD-L1遞送到溶酶體中降解，從而增強T細胞對癌細胞的殺傷效果。
而
癌細胞也演化出增強PD-L1穩定性，抑制溶酶體降解的機制。
例如，對PD-1/PD-L1的糖基化和棕櫚醯化都能夠提高PD-L1在細胞膜上的穩定性。而且CMTM6與PD-L1的結合也能夠抑制PD-L1透過溶酶體的降解。因此，抑制PD-1/PD-L1的糖基化，阻止CMTM6與PD-L1的結合，以及促進CMTM4/6的降解，都在臨床前研究中達到降低PD-1或PD-L1細胞表面水平的效果。
▲影響PD-L1透過溶酶體降解的訊號通路（圖片來源：參考資料[1]）
除了靶向影響溶酶體和細胞酶體的訊號通路以外，
直接將PD-1/PD-L1和E3連線酶募集到一起的靶向蛋白降解療法也獲得了初步概念驗證。
今年在J。 Am。 Chem。 Soc。上發表的一篇研究中，加州大學舊金山分校的一支研究團隊，使用了一種基於抗體的PROTAC（AbTAC）技術成功降解細胞表面的PD-L1蛋白。研究人員設計了一種
雙特異性抗體
，這種
抗體的兩臂分別與PD-L1和一種位於細胞膜的E3連線酶結合
。實驗結果顯示，這種雙特異性抗體能夠將名為RNF43的E3連線酶募集到PD-L1的附近，促進PD-L1透過溶酶體途徑被降解，從而降低細胞表面的PD-L1水平。
▲透過基於抗體的PROTAC技術降解PD-L1的研究示意圖（圖片來源：參考資料[4]）
結語
目前對PD-1/PD-L1訊號通路的主要干預手段是中和性抗體，透過阻斷PD-1與PD-L1的結合來降低這一訊號通路的啟用。然而，近年來的研究揭示了與PD-1/PD-L1的表達，穩定性和降解相關的多種機制。這些機制為開發靶向療法提供了更多選擇，
它們可能有助於開發靶向這一通路的小分子藥物，或者理性構建與PD-1/PD-L1抗體聯用，增強免疫療法效果的組合療法。
注：本文旨在介紹醫藥健康研究，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
參考資料：
［2］ Patsoukis et al。， （2020）。 Revisiting the PD-1 pathway。 Science Advances， DOI： 10。1126/sciadv。abd2712
［3］ Hu et al。， （2020）。 Emerging Role of Ubiquitination in the Regulation of PD-1/PD-L1 in Cancer Immunotherapy。 Molecular Therapy， https：//doi。org/10。1016/j。ymthe。2020。12。032
［4］ Cotton et al。， （2021）。 Development of Antibody-Based PROTACs for the Degradation of the Cell-Surface Immune Checkpoint Protein PD-L1。 J。 Am。 Chem。 Soc。， https：//doi。org/10。1021/jacs。0c10008