每到年底就俗務纏身，本打算連續更新幾篇血管肉瘤的文章，順便總結下靶向治療的進展，直到今天才從俗事中掙扎出來。
話不多說進入正題，這一類都屬於臨床表現不均，預後較差那一類的。在靶向分析的時候很難在這一類疾病中找到分子特徵和驅動特徵。最多的研究都是探討致癌和與血管生成相關的途徑，在這類疾病中有一些研究成果。也發現了檢查點抑制劑的一些有希望的反應，但是有效的手段仍然很難被發現。
血管肉瘤約佔所有肉瘤的1-2％，據認為血管肉瘤是從間充質幹細胞向內皮細胞（祖細胞）的分化過程中產生的，但基本機制仍不清楚。血管肉瘤的臨床分類主要基於病因或起源組織。原發性與繼發性有區別，繼發多伴有放射治療，慢性淋巴水腫或暴露於氯乙烯史。26％的血管肉瘤中發現了PTPRB突變。所有這些PTPRB突變的腫瘤都被稱為繼發性血管肉瘤或具有MYC擴增特點，儘管並非唯一，但經常與輻射相關此外，分別在7％和20％的血管肉瘤病例中發現了PLCG1突變
臨床上，原發位置不同，臨床行為似有不同。如，頭頸部面板血管肉瘤主要發生在老年男性，而乳房血管肉瘤在年輕女性中且最常見於乳腺癌放療後。面板血管肉瘤每週紫杉醇相比阿黴素反應更好。迄今為止，血管肉瘤患者受益於腫瘤學方面的最新突破，例如靶向療法也只能是維持無進展生存期而非治癒和免疫療法倒是未來有一線希望。
靶向血管肉瘤的抗血管通路
血管肉瘤中在基因水平和蛋白質水平上涉及調節血管生成的幾種成分。
VEGF途徑
血管肉瘤中研究最多的途徑之一是VEGF途徑。VEGFR2 、KDR是正常內皮細胞上的主要VEGF受體。在VEGFR2基因中發現了約10％的血管肉瘤突變。FLT4的擴增已在11–25％的繼發性血管肉瘤中得到證實，並經常與MYC擴增同時發生但比例並不高。
VEGFR1和VEGFR2在正常和惡性內皮細胞中均與VEGF-A（血管生成的已知啟動子）相互作用。VEGF-A，VEGRF1和VEGFR2的免疫組織化學表達顯示在65–95％的血管肉瘤病例中。
貝伐單抗
貝伐單抗作為單一療法在臨床前實驗中沒有效用，在第一個針對血管肉瘤患者的臨床研究中，單藥貝伐單抗在6周時顯示9％的部分反應（PR）和48％疾病穩定（SD）。中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為12。0周和52。7周。在一項針對50名患者的隨機血管肉瘤特異性II期臨床試驗中，貝伐單抗和紫杉醇的聯合治療與單獨使用紫杉醇相比沒有區別。另一項非隨機試驗顯示，每三週紫杉醇與紫杉醇每週使用貝伐單抗聯合治療均無顯著差異。每週紫杉醇/貝伐單抗的中位PFS分別為5。4個月和三週組分別為3。4個月。
TKI靶向
帕唑帕尼是一種多靶點TKI（酪氨酸激酶抑制劑），已批准用於STS患者的二線及更高級別治療，靶向PDGFR，VEGFR1、2和3。一項對PALETTE研究中治療的40例血管肉瘤患者的回顧性分析顯示，20％高響應率患者PFS中位數為3個月，在IB / IIA期臨床試驗中，將帕唑帕尼與抗內啡肽抗體TRC105聯合用於五例血管肉瘤的患者中，兩人具有永續性的完全緩解（CR），目前正在進行一項在血管肉瘤患者中對比單藥帕唑帕尼，帕唑帕尼和TRC105的隨機III期試驗。
索拉非尼是一種同時靶向VEGFR2和3的RAF激酶抑制劑，在該研究中包括的37名血管肉瘤患者中，有5名出現部分緩解（RR 14％），血管肉瘤佇列中位PFS為3。8個月。基於這些發現，對41名患者進行了血管肉瘤特異性II期試驗。在這項研究中，淺表血管肉瘤的中位PFS僅為1。8個月，內臟血管肉瘤的中位PFS僅為3。8個月。
凡德他尼（一種靶向VEGFR2的TKI）體外治療繼發於乳腺血管肉瘤患者的繼發性細胞系，導致增殖強烈降低。這些結果尚未在體內或臨床上得到證實。阿昔替尼（抑制VEGFR1、2和3活性）在體外單藥治療中未能誘導細胞死亡，但與紫杉醇聯合使用可產生加和效應。一項針對阿西替尼的多階段2期研究（包括患有血管肉瘤患者的手臂）已經進行，正在等待結果。
舒尼替尼（針對TEGFR靶向VEGFR1、2和3的TKI）在體內和體外均經過測試，但未顯示出細胞毒性作用。據報道，僅有少數接受舒尼替尼治療的血管肉瘤患者。目前，一項II期臨床研究正在研究瑞戈非尼（靶向VEGF受體等）在血管肉瘤患者中的作用。
當然這一類還包括國產的安羅替尼、阿帕替尼、凡索替尼、呋喹替尼之類的，原理都是靶向VEGF途徑的抗血管生成。
血管生成素-鐵通道
血管生成素鐵途徑是一個重要的訊號轉導途徑，一部分是Tie2激酶，與血管生成素1和2（Ang1和2）配體相互作用起到促血管生成和抗血管生成作用。一項針對51位血管肉瘤患者的研究顯示了血管生成素-Tie通路蛋白的高表達。
II期研究在16位血管肉瘤患者中使用Trebananib拮抗血管生成素1、2，靶向血管生成素-Tie相互作用。耐受性良好，但效果不明顯，中位PFS僅為1。6個月，trebananib與其他靶向的組合可能比單一療法更有希望。
其他目標–血管生成
SFRP2是血管生成的刺激物。100％血管肉瘤患者免疫組化中發現了SFRP2的陽性。進一步研究表明，SFRP2透過鈣調神經磷酸酶依賴性途徑介導血管生成。他克莫司透過抑制鈣調磷酸酶干擾該途徑，從而間接抑制SFRP2的效果。用SFRP2 mAb治療血管肉瘤確實會導致約55-60％的生長抑制。SFRP2靶向藥物或他克莫司尚無臨床試驗，儘管今後這可能是一種有效的方法。
普萘洛爾還可以透過阻斷β-腎上腺素受體來靶向血管生成，普萘洛爾可以透過血管收縮，降低對VEGF的反應性以及誘導凋亡來發揮其作用。在血管肉瘤中，在21–48％的病例中存在三種β-腎上腺素能受體的強表達七名患者接受每週長春鹼和甲氨蝶呤治療普萘洛爾，治療耐受性良好，並導致所有患者的臨床反應，從部分反應到完全的臨床和代謝反應不等。目前尚不清楚這種作用是否與普萘洛爾，化學療法的節拍方案或聯合使用有關。
減少腫瘤血流量並誘導腫瘤壞死的血管破壞劑vadimezan 在體外顯著抑制血管肉瘤細胞的生長。在非血管肉瘤的I期和II期試驗中，其臨床效果似乎很有希望，但在III期試驗中尚未得到證實，迄今為止尚未啟動血管肉瘤試驗。
總之，作為血管肉瘤的治療靶標，已經廣泛研究了與血管生成有關的基因和蛋白質。然而，迄今為止尚缺乏血管生成靶向劑的臨床成功。血管肉瘤中與血管新生相關的標誌物是否在血管肉瘤發病機制中發揮重要作用，還是僅反映了腫瘤細胞的分化程度，還需要進一步研究。