譯者：張虎
脊柱關節炎（SpA）是一種慢性炎症性疾病，主要累及中軸 ［骶髂關節（SIJ）和脊柱，被稱為中軸型SpA（axSpA）］ 或外周骨骼 ［四肢關節；被稱為外周型SpA（pSpA）］。當盆腔X線片顯示結構異常明顯時，患者通常已經出現症狀，如疼痛已經持續數年。與X線掃描不同， 磁共振掃描（MRI）可以證實這些患者的SIJ上存在炎症，並且早於X線檢查異常出現。這一證據也促使國際脊柱關節炎評估協會（ASAS）將術語“中軸型脊柱關節炎”定義為包括SIJ中已經出現明確影像學損傷的放射學陽性患者（r-axSpA）和無此類損傷的患者，即放射學陰性axSpA（nr-axSpA）。nr-axSpA患者代表了axSpA的早期形式，部分最終進展為r-axSpA。
流行病學
axSpA通常從30歲開始，r-axSpA的男女比例為2：1，nr-axSpA患者的性別分佈相等。nr-axSpA患者的佔比隨時間推移而逐漸增加（見圖1），部分原因是由於對這一亞型有了更好的認識。
圖1 中軸型脊柱關節炎亞型隨時間分佈
關於axSpA患病率的資料多數與r-axSpA相關，其患病率範圍廣泛，為0。1%~1。4%。眾所周知，人類白細胞抗原（HLA）-B27是影響患病率的重要因素，HLA-B27陽性人群中axSpA的發生率較高，如北歐以及歐亞大陸和北美的環北極和亞北極地區的原住民。SpA整體（包括axSpA和pSpA）的流行率估計值在0。3%~1。9%之間變化，意味著其至少與類風溼關節炎一樣普遍。
致病機制
axSpA的主要病理生理學變化發生在肌腱末端和軟骨下骨，在有特定遺傳背景的個體中出現附著點和骨的病理改變。其中最重要的遺傳危險因素是HLA-B27，但其他主要組織相容性複合體（MHC）變異也參與其中，發病機制如圖2所示。兩個非MHC基因位點也與axSpA相關，分別為內質網氨基肽酶（ERAP）和白介素（IL）-23受體。這些位點的多型性具有功能性後果，並與疾病表現相關。值得注意的是，ERAP1僅在HLA-B27陽性的病例中與axSpA相關，表明HLA-B27呈遞肽的相關性。
肌腱端是一個負重結構，有著特殊的免疫微環境，在易感個體中這個環境可能被機械和微生物觸發因子啟用。越來越多的證據提示了機械應力在axSpA發病和進展中的重要性。此外，銀屑病引起的面板損傷以及炎症性腸病（IBD）引起的腸黏膜損傷均促使機體暴露於病原體。事實上，亞臨床腸道炎症與更早的疾病發作和更差的預後相關，因此認為腸道微生態失調在腸道—SpA發病機制軸中發揮了重要的作用。
圖2 中軸型脊柱關節炎的發病機制
中軸炎症、骨破壞和新骨形成是axSpA病理生理學的關鍵事件。其中MRI可見的軟骨下骨髓水腫（BME）是活檢標本中最早可檢測到的變化。隨疾病進展，BME被炎症肉芽組織（其中還含有脂肪細胞和脂肪空泡）取代，侵蝕軟骨下骨板，但也具有骨形成能力。因此，MRI所見脂肪病變被認為是這種修復組織的影像學轉化。
炎症既可導致骨破壞，也可導致骨形成。一種假說認為，炎症持續時，以由成骨細胞和破骨細胞之間的接觸（NF-κB受體啟用劑和NF-κB受體啟用劑配體的相互作用）驅動的骨破壞為主，而骨形成則意味著炎症消退，破骨細胞消失。在axSpA中，炎症被認為具有波動性，骨破壞得以修復，由骨形態發生蛋白和Wnt蛋白驅動的合成代謝反應得以進行。
到目前為止，腫瘤壞死因子（TNF）-α和IL-23/IL-17已被確定為axSpA的主要促炎細胞因子通路。TNF抑制劑（TNFi）成功控制疾病症狀，力證TNF-α在axSpA發病機制中的關鍵作用。最近，IL-17抑制劑（IL-17i）也被證明對axSpA有效，但IL-23抑制劑無效。
當成骨細胞和破骨細胞相互作用時，TNF-α和IL-17均誘導骨破壞，引起成骨細胞功能下調。然而，在缺乏破骨細胞的情況下，與axSpA一樣，這些細胞因子導致骨形成，表明其抑制可能干擾疾病進展。
臨床、實驗室和影像學特徵
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臨床特徵
axSpA最常見且經常出現的症狀是慢性（持續>3個月）、背痛（CBP），通常伴有晨僵。疼痛和僵硬通常累及下脊柱和臀部，但脊柱的任何節段均可受累。axSpA的CBP通常起病隱匿，具有炎症特徵：在後半夜間和早晨更差，活動時緩解，休息時惡化，通常使用非甾體抗炎藥（NSAID）改善。當前已經提出了幾個標準來定義炎性背痛（IBP）。儘管IBP較為典型，但並非所有axSpA患者均有IBP。事實上，高達三分之一的患者表現為機械性背痛。另外，其他非axSpA疾病也可能表現為IBP。在axSpA中，中軸炎症（滑膜炎和附著點炎）導致不可逆的結構損傷，兩者均可限制脊柱的活動度。然而，脊柱活動受限通常是晚期疾病表現，而且儘管它是axSpA的特徵性表現，但也可能發生在axSpA以外疾病所致的CBP患者中。
除CBP外，axSpA患者還可出現外周表現。關節炎和附著點炎是axSpA最常見的外周表現，發生率均約為30%。外周關節炎表現為腫脹和疼痛關節，通常是不對稱的單關節炎/少關節炎，主要累及下肢。外周附著點炎通常表現為疼痛、僵硬和/或壓痛。最常見的受累肌腱位於跟腱和足底筋膜的止點。然而，中軸起止點炎（例如，前縱韌帶止點）以及中軸關節（肋椎、肋胸和胸骨柄關節）滑膜炎也可能引起胸痛/背痛。指（趾）炎（“臘腸指、臘腸趾”）是指（趾）腫脹，由滑膜炎、腱鞘炎和附著點炎共同引起，是axSpA的典型特徵，但發生率
axSpA患者可同時出現肌肉骨骼外表現（EMMs），即葡萄膜炎、炎症性腸病（IBD）和銀屑病。葡萄膜炎與HLA-B27陽性有關，是最常見的EMM，發生率約為25%。葡萄膜炎通常表現為單側急性前葡萄膜炎（AAU），並且經常雙眼交替發生。銀屑病（10%）和IBD（5%~10%），包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，是axSpA較少見的EMM。在嚴重病例中，患者可能出現全身症狀，如低熱和體重減輕。axSpA也可發生心臟（如主動脈瓣關閉不全）、肺（限制性肺病）和腎臟（如IgA腎病）受累。
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實驗室和影像學特徵
axSpA患者可表現出不同的實驗室和影像學特徵。70%~90%的患者外周血標本檢測HLA-B27陽性。可透過測定C反應蛋白（CRP）或紅細胞沉降率（ESR）定量炎症。然而，高達60%的axSpA患者急性期反應物水平正常但有症狀。骶髂關節（SIJ）和脊柱MRI可見中軸骨炎性病變。
ASAS工作組將活動性骶髂關節炎定義為MRI顯示軟骨下骨存在BME，高度提示SpA。脊柱MRI檢查發現≥5個炎性病變可很好地區分axSpA和非axSpA。X線平片可發現SIJ和脊柱的結構異常（硬化、糜爛、關節間隙變窄/增寬或強直）。通常使用mNY分級系統來量化SIJ的結構損傷，對各個關節進行評分，包括0（正常）、1（可疑變化）、2（輕微異常）、3（明確異常）和4（完全關節強直）。明確的結構損害（影像學上的“骶髂關節炎”）定義為雙側≥2級或單側≥3級。透過MRI也可在SIJ和脊柱中觀察到結構損害（例如，糜爛、硬化和脂肪病變）。
axSpA的表現存在性別差異。男性患者更可能為HLA-B27陽性，這一特徵與r-axSpA典型的影像學異常相關，發生AAU的可能性更高。而女性患者影像學檢查顯示炎症和結構損害的可能性較小，HLA-B27陽性比例較低。HLA-B27患病率較低與axSpA外周特徵和EMM（尤其是銀屑病）的可能性較高相關。
診斷
axSpA的診斷依賴於對axSpA這一“模式”的識別，不僅需要考慮患者的所有表現，還要考慮患者未表現出來的特徵，併除外其他可能的診斷，診斷流程見圖3。需透過病史採集 ［如家族史、背痛特徵、對NSAID的反應、附著點炎/關節炎/指（趾）炎或EMM病史］、體格檢查（如關節炎）和實驗室檢查（如CRP和HLA-B27）以及影像學檢查（如MRI-SIJ），來尋找SpA的特徵。早期診斷，才能早期治療，從而減輕疾病負擔和改善長期預後。然而，SpA模式有時難以識別，尤其是在疾病早期和缺乏客觀證據而導致不確定的情況下。
圖3 ASAS診斷流程
SIJ平片通常是識別SIJ受累的首選影像學方法，但該方法存在重大的侷限性：在症狀出現後數年，骨盆平片掃描才能發現SIJ損傷。此外，即使在有經驗的讀片者中，SIJ的平片判讀也通常具有挑戰性。如果根據臨床特徵和常規X線平片無法做出診斷，建議進行SIJ的MRI掃描（如圖4）。
圖4 非影像學中軸型脊柱關節炎的影像學表現
SIJ MRI掃描若能看到符合ASAS定義的BME，則增加了axSpA診斷的可能性，尤其是同時存在結構改變時。然而，臨床醫生應該記住，BME對axSpA的特異性低於先前認知，BME也可發生在非特異性背痛、緻密性骨炎、健康人、產後女性、娛樂性跑步者和運動員患者中（深處/廣泛的病變僅見於axSpA患者）。
過分依賴影像學陽性表現極易導致過度診斷和過度治療。
同樣，MRI檢查未發現炎症本身並不能排除axSpA。最近的資料表明，除了“經典”的axSpA表型外（有影像學表現），一些axSpA患者，多為女性，在出現CBP同時伴有外周表現的可能性較高，但中軸影像學檢查陰性。
脊柱MRI掃描本身的診斷價值不大，其與SIJ MRI聯合診斷的價值也仍有爭議。此外，脊柱平片並非總能發現異常，並且當發現異常時，往往處於病程較晚階段，無法用於早期診斷。其他成像模式，如骨骼閃爍顯像、SIJ超聲檢查和正電子發射斷層掃描不推薦用於axSpA的診斷。低劑量CT的診斷價值尚待明確。
從出現CBP到axSpA診斷，之間仍有5~7年的很大延遲。儘管發病年齡相似，但女性延遲診斷的時間（平均8。8年）大於男性（平均6。5年）。如上所述，疾病表現的差異和醫生偏倚可能使女性對SpA模式的識別更加困難。最近，ASAS提出了一種早期轉診的篩查方法：45歲前出現CBP的患者，如果存在≥1個SpA特徵，就應轉至風溼病專科醫生。各地可根據具體情況（如影像學手段和HLA-B27分型的可及性，並非強制性）調整。
監測
現在有許多工具可用於監測axSpA，多數基於實驗室或影像學檢查結果和患者報告的結局。
臨床實踐中評估疾病活動，首選複合性指數。目前，建議使用強直性脊柱炎疾病活動度評分（ASDAS），該評分包括患者回答的4個問題（中軸疼痛、外周疼痛-炎症、晨僵持續時間和總體疾病活動度）和CRP值（mg/L）。根據ASDAS，臨床醫生可將疾病活動度分為非活動性（
疾病復發定義為ASDAS與前次評估相比增加≥0。9分。此外，Bath強直性脊柱炎疾病活動度指數也是一種有效的替代指標，最好與CRP聯合使用。這是一個較老的指數，由6個問題組成，評估ASDAS的前3個專案加上疲勞、附著點炎和晨僵嚴重程度，範圍在0（無疾病活動）和10（非常高的疾病活動）之間。其中，ASDAS顯示出更好的心理測量特性，目前被推薦為臨床實踐中的首選指數。
CRP和ESR是用於監測axSpA活動度的實驗室指標。由於這些指標升高僅見於40%的患者，因此只適用於少數患者。
如果疾病活動持續存在，則會導致不可逆的結構損傷。評價損傷的推薦工具是SIJ和脊柱X線平片掃描，但在臨床實踐中如何將其用於監測尚未達成共識。
疾病的管理與治療
治療的主要目標是透過控制症狀和炎症、預防進行性結構損傷、保留/恢復功能、保證正常生活，最大限度地提高健康相關生活質量。應嚴格根據特定的目標來指導治療，目標通常是持續緩解，如果無法實現，則應達到低疾病活動度，推薦使用ASDAS進行評估。重要的是，axSpA的治療應基於患者和風溼病學家之間的共同決策，包括非藥物和藥物治療（圖5）。
圖5 治療中軸型脊柱關節炎的建議
推薦在整個病程中均進行非藥物治療，如體育鍛煉和理療。最近的證據評估了運動在axSpA中的矛盾作用，一方面，體育鍛煉是治療的基石，因為它減輕了疾病活動性，改善了脊柱功能和生活質量。另一方面，機械應力可能導致肌腱端和關節部位炎症和新骨形成。進一步的研究應該能解決這一悖論，但目前仍建議患者定期運動。
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一線治療
一線治療為NSAIDs。傳統NSAID和COX-2選擇性抑制劑均可有效減輕疾病症狀和體徵。但是，使用藥物時必須考慮藥物藥代動力學、伴隨表現、合併症、妊娠和潛在不良反應。在合併IBD緩解的患者中，與傳統NSAID相比，可首選COX-2抑制劑（最長2周）。通常，NSAID足劑量應用2周應觀察到臨床應答。如果2周後應答不足，建議使用第二種NSAID。迄今為止，對於“傳統NSAID和COX-2抑制劑之間轉換是否比使用第二種同類NSAID治療更有效”，沒有足夠的證據能得出結論。最近的一項研究表明，改變NSAID類別可能更有效，但還需要進一步的研究來證實這些資料。
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二線治療
生物製劑類緩解病情抗風溼藥物（bDMARD）適用於二線治療。目前，有兩類bDMARD可用：TNFi和IL-17i。bDMARD適用於接受至少兩種不同NSAIDs治療4周後未達標的患者。此外，患者必須具有以下三個特徵中的至少一個：CRP值升高、MRI檢查發現炎症或平片發現骶髂關節炎的影像學證據。可用於治療axSpA的TNFi可分為：融合蛋白（依那西普）和單克隆抗體（戈利木單抗、英夫利西單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗）。在IL-17i中，司庫奇尤單抗可用。除英夫利西單抗（靜脈給藥）外，所有bDMARD均為皮下給藥。
上述所有bDMARD治療放射學陽性axSpA的適應證均獲得了歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准（不同藥物的批准時間線如圖6所示）。TNFi和IL-17i均可緩解疾病的症狀和體徵，具有良好的安全性特徵。鑑於TNFi使用的經驗更多，目前先從TNFi開始使用。此外，如果合併葡萄膜炎或IBD，建議使用單克隆抗體TNFi。
其他bDMARD治療axSpA患者無效。這些治療包括阿巴西普、IL-6抑制劑和IL-12/IL-23抑制劑。在129例既往暴露於TNFi的患者中，利妥昔單抗似乎也無效。同樣，也無證據表明傳統合成DMARD（如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、來氟米特或羥氯喹）可有效改善中軸關節病變，因此其不適用於單純中軸關節疾病患者。外周關節炎患者可考慮使用柳氮磺吡啶。也可考慮在外周區域性注射糖皮質激素（偶用於SIJ），但不建議axSpA患者長期使用糖皮質激素治療。最近，美FDA批准烏帕替尼作為首個治療放射學陽性axSpA的JAK抑制劑，但目前尚無在放射學陰性axSpA中的應用資料。
首次應用bDMARD後，60%~65%的患者出現臨床應答。男性、不吸菸、病程較短、CRP升高和MRI顯示炎性病變等特徵與更好的緩解相關（證據僅適用於TNFi）。因此，建議患者戒菸。如果隨著時間的推移臨床應答持續存在，可以考慮逐漸降低bDMARD劑量（證據僅適用於TNFi），以儘量減少副作用和成本。逐漸減量有可能成功，取得成功的決定因素主要是減量前緩解時間較長或疾病活動度較低。但是，不建議停用bDMARD，因為這會導致大多數患者疾病復發。然而，如果由於一些原因（無論什麼原因），如手術或妊娠，暫時需要停藥，有證據支援重新開始治療後達到相似反應的可能性非常高。
如果第一個bDMARD治療失敗，建議轉換為第二個bDMARD，TNFi或IL-17i均可。目前尚無推薦的序貫或重複用藥方案。
圖6 不同治療藥物的獲批時間
在管理axSpA患者時，需要考慮ASAS質量標準（見圖7）。這包括評估患者的當前疾病管理，以及他們未來可能需要的任何進一步支援，以最大限度地提高健康、社會的參與度和生活滿意度。不僅應關注臨床症狀和疾病嚴重程度，還應關注合併症，如心血管風險管理或骨質疏鬆、就業、心理因素和生活方式（包括體力活動）。
圖7 提高中軸型脊柱關節炎患者健康和護理服務質量的ASAS質量標準
總結
近年來，對axSpA的認識和管理取得了巨大進展，但仍有許多未滿足需求有待解決。未來應進一步努力在疾病的早期階段明確診斷，除提高初級保健醫生和其他相關醫生對疾病的認識外，最佳化影像學和其他生物標誌物也可能發揮作用。應更好地瞭解axSpA與pSpA、銀屑病關節炎等SpA其他表型的異同點。在監測疾病和治療反應檢測工具的標準化方面仍需努力，對新開發的工具（如ASDAS）在臨床實踐中的應用需進一步研究。此外，還需要針對已知和新靶點開發新藥，以成功治療現有藥物治療失敗的患者。
參考文獻：
Navarro-Compán V， Sepriano A， El-Zorkany B， et al。 Ann Rheum Dis 2021；80：1511–1521。 http：//dx。doi。org/10。1136/annrheumdis-2021-221035