自 2014 年首次在肺癌中發現 NRG1 融合基因以來，NRG1 融合在多種實體瘤中逐漸被發現，有望作為新興的泛癌種靶點。
什麼是 NRG1？
NRG1 即神經調節蛋白-1（Neurogulin-1），屬於表皮生長因子（EGF）家族，是一類介導細胞間相互作用的訊號蛋白，參與組織細胞的發育和成熟。
NRG1 有 4 個亞型：
I 型～IV 型
，其中最主要的是 I 型～III 型。所有型別的 NRG1 都含有 α、β 兩種 EGF 樣結構域，該結構域是 ErbBs 受體酪氨酸激酶活化的必要條件，位於胞外結構域的近膜區。
NRG1 的功能？
NRG1 作為 EGF 配體家族的一員，主要與 ErbBs 受體結合，形成二聚體複合物 NRG1/ErbBs，啟用相關訊號通路，調控細胞的生長和增殖。其中，ErbBs 就是我們所熟知的人類表皮生長因子受體（HER）家族的經典成員，由 4 種表面受體組成：ErbB1/EGFR、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3 和 ErbB4/HER4。
實際上，ErbBs 受體之間往往需要形成同源二聚體或異源二聚體形式，再與配體 NRG1 發生反應。其中，ErbB2 自身無法形成同源二聚體，需要 ErbB3 或 ErbB4 的參與形成異源性二聚體，才能與 NRG1 結合。而 NRG1 主要與細胞表面的 ErbB3（HER3）受體結合，ErbB3 再與其他 ErbB 家族成員（ErbB2、ErbB4）形成異二聚體，其中最常見的就是
ErbB3-ErbB2
。
NRG1 透過 NRG1/ErbBs 訊號系統，啟動了複雜的細胞內訊號級聯反應，啟用細胞外訊號調節激酶（ERK）、磷脂醯肌醇 3-激酶（PI3Ks）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）、促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶 C（PKC）和 Janus 激酶和訊號轉導轉錄啟用因子（JAK-STAT）。NRG1 參與這些訊號轉導途徑的活化，引起細胞的增殖、分化和抗凋亡變化，進而發揮其生物學功能。
NRG1 主要表達於腦、心臟、乳腺等組織中，在神經系統、心肌、乳腺的正常發育中起重要作用。
NRG1 融合
當一個細胞中的兩個基因偶然結合在一起時，就會出現基因融合。NRG1 能與很多其他不同的基因位點融合，如 CD74、SLC3A2、SDC4 等，形成新的融合基因後在細胞膜上表達對應的融合蛋白，NRG1 基因融合可啟用並保留 NRG1 蛋白的 EFG 樣結構域，使 NRG1 融合可持續與 ErbBs 受體結合，導致相關訊號通路持續活化，引起細胞增殖失控，導致腫瘤發生。
NRG1 有多個融合基因，其中
NRG1-CD74
融合最為常見。
圖源參考文獻 6
NRG1 融合與腫瘤
眾所周知，
ErbBs 具有致癌作用，通常在上皮源性腫瘤如肺癌、乳腺癌、結直腸癌中常常過表達，參與調控細胞增殖、分化、遷移、凋亡
等。
NRG1 基因融合可導致 NRG1 融合蛋白在細胞表面的過度積累（啟用並保留 NRG1 蛋白的 EGF 樣結構域），並在不應該啟用的時候啟用 HER3（無激酶域），HER3 又可與 HER2（有激酶域）結合形成異二聚體，進而持續啟用下游訊號通路（MAPK、mTOR 等），導致細胞異常增殖和分化，促進腫瘤的發生。
NRG1 融合是一種十分罕見的致癌驅動基因，總體發生率為
0.2%
，但越來越多的研究表明 NRG1 融合與多種腫瘤的發生發展密切相關，其中發生比例最高的是非小細胞肺癌（NSCLC），同時也可發生於腎癌、甲狀腺癌、膽囊癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、結直腸癌以及肉瘤和神經內分泌癌等癌症中。
圖源參考文獻 6
NRG1 融合與非小細胞肺癌
NRG1 融合在 NSCLC 中的發生率約
0.3%
，主要發生在沒有驅動基因突變的肺腺癌中約
1.7%
，特別是吸菸的患者。
Alexander Drilon 等報道的一項多中心研究顯示，110 例 NRG1 融合 NSCLC，94% 為腺癌，其中 57% 為浸潤性黏液肺腺癌；中位年齡 66 歲，大部分患者是亞洲人（52%）或白人（46%），女性佔 59%，不吸菸者 57%。在確診時 I 期佔 32%，II 期佔 23%，III 期佔 16%，IV 期佔 29%，最常見的轉移灶是肺（71%）、骨（34%）和淋巴結（23%）。生存分析顯示，I 期中位生存期（OS）未達到，II 期中位 OS 為 52。9 個月，III 期中位 OS 為 78。2 個月，IV 期中位 OS 為 15。5 個月。
NRG1 融合陽性肺癌的常見轉移灶發生率
圖源參考文獻 5
NRG1 融合的治療
NRG1 融合的患者通常預後較差，現有治療手段有限。
化療
含鉑雙藥化療是晚期 NRG1 融合 NSCLC 的首選治療方法，尤其是培美曲塞聯合鉑類方案。
在 Alexander Drilon 的研究中，含鉑雙藥化療治療 NSCLC 患者中 13% 有治療反應，其中疾病控制率（DCR）為 60%，中位無進展生存期（PFS）為 5。8 個月。在含鉑雙藥化療進展後接受紫杉醇為基礎的化療患者中，14% 的患者有治療反應，大部分（71%）呈現疾病進展，中位 PFS 為 4。0 個月。
免疫治療
現有資料顯示，PD-1/PD-L1 抑制劑治療晚期 NRG1 融合 NSCLC 幾乎無效。在 Alexander Drilon 的研究中，5 例使用免疫單藥治療，其中只有 1 例部分緩解，3 例進展，中位 PFS
3.6
個月；在 9 例使用免疫聯合化療的患者中有效率為 0，中位 PFS 為
3.3
個月。
靶向治療
阿法替尼（Afatinib）被批准用於晚期 EGFR 突變 NSCLC 患者的一線治療，可與 EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）和 HER4（ErbB4）激酶結構域共價結合，不可逆地抑制酪氨酸激酶的磷酸化，導致 ErbBs 訊號下調。
在 Jonna S 的研究中，12 例使用阿法替尼治療，1 例完全緩解、3 例部分緩解、2 例疾病穩定；總體 ORR 為
33%
，中位 PFS 為
2.0
個月，OS 暫未達到。
此外，抗 HER3 單克隆抗體 GSK2849330 也初顯療效，它可與 HER3 結合並抑制其活化，阻斷 HER3 介導的訊號傳導並抑制 HER3 依賴性腫瘤細胞增殖和分化。
雙特異性抗體 Zenocutuzumab（MCLA-128）在先前接受過治療的 NRG1 基因融合胰腺癌患者中表現出了良好的療效。2021 年 1 月 7 日，美國 FDA 授予 Zenocutuzumab 快速通道指定，可作為一種潛在治療選擇，用於治療 NRG1 基因融合的轉移性實體瘤患者。
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策劃：GoEun，梅浙
題圖來源：站酷海洛PLUS
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