導語
脊髓性肌萎縮症（SMA）是由於運動神經元存活基因 1（SMN1）突變引起腦幹和脊髓前角的運動神經元變性，從而導致患兒出現進行性、對稱性的肌無力和肌萎縮的常染色體隱性遺傳病。目前，在歐美人群存活新生兒中 SMA 發病率為 1／10，000，我國每年新增約 1，000 例 SMA 患兒。
早期篩查和及時診斷是 SMA 患者實現成功救治的關鍵。那麼，臨床中該如何進行 SMA 的早篩呢？
01
SMA 臨床表現，不同分型差異較大
因 SMA 多發於嬰幼兒，如未能及時接受有效藥物治療，約 80% 的SMA患兒會在 1 歲內死亡。其中，絕大多數 SMA 患兒會因呼吸肌受累而出現呼吸衰竭，最終窒息死亡。作為 2 歲以下嬰幼兒致死性遺傳病的首位病因，不同分型 SMA 的臨床表現存在較大差異，因此 SMA 患者與家庭也長期面臨著難以早診、早治的困境。
目前主要依據 SMA 起病年齡及運動障礙程度將其分為 4 種，由重症到輕症依次為 1 型 SMA（嬰兒型）、2 型 SMA（中間型）、3 型 SMA（青少年型）和 4 型 SMA（成人型或晚髮型）。SMA 患兒主要表現為軀幹及肢體近端肌肉出現進行性無力及萎縮症狀，但各臨床分型表現差異較大。其中：
1 型 SMA 患兒多在出生後 6 個月內起病，出現以近端四肢為主的肌無力和肌萎縮，平躺時下肢呈「蛙腿」樣姿勢。最大運動能力不能達到獨坐。舌肌束顫，口咽部肌群無力導致哭聲低弱、吸吮無力。由於肋間肌受累比膈肌更重，胸廓呈現特徵性「鍾型」畸形（圖 1）；
2～3 型 SMA 患者多在出生後 6～18 個月起病，往往下肢較上肢無力更明顯，進展較 1 型 SMA 慢。其中，2 型 SMA 患者最大運動能力可達到獨坐，3 型 SMA 患者早期運動發育正常，可獨走，隨著年齡的增長部分最終會喪失獨走能力；
4 型 SMA 患者則於 40 歲左右發病，早起運動發育正常，進展速度較慢。
圖 1 SMA 患兒的胸廓和肺容積改變示意圖
A：正常胸廓示意圖，主動呼吸時主要靠肋間外肌和膈肌運動．平靜呼氣時主要靠胸廓本身的彈性回縮力；吸氣時如箭頭所指，胸廓充分擴張；
B：「鐘形」胸廓示意圖，由於肋問肌無力，膈肌是呼吸的主要肌肉，吸氣時如箭頭所示．胸廓塌陷，肺容積縮小；
C：患兒「鐘形」胸廓表現（箭頭所示）
02
實現早期篩查，是 SMA 患者防治的關鍵
早期篩查可以為 SMA 患兒作出早期診斷。在出現臨床症狀之前，給予及時治療，避免患兒機體各器官受到不可逆的損害。因此，早期發現和診斷對於各種分型的 SMA 患兒來說至關重要，尤其是嚴重的 1 型 SMA 患者。
2018 國際 SMA 指南《Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1:Recommendations for diagnosis, rehabilitation,orthopedic and nutritional care》和 2019 中國《脊髓性肌萎縮症多學科管理專家共識》強調了遺傳諮詢、產前診斷等早期篩查的重要性。
此外，美國婦產科醫師學會（ACOG）也強烈推薦，對所有考慮懷孕以及正處於懷孕狀態的女性均應提供 SMA 早期篩查相關服務，包括 SMA 科普宣傳、遺傳諮詢、產前診斷、新生兒統一篩查和 SMA 疑似患兒的早期精準診斷檢查等。
03
藉助 4 種手段，對 SMA 患者進行早期篩查
目前可以透過 SMA 患者各分型臨床特徵，以及血清肌酸激酶（CK）測定、肌電圖檢查、肌肉病理活檢和基因檢測技術等輔助檢查實現精準診斷。
4 種主要的檢查手段，其特點如圖 2 所示。
圖 2 SMA 患者 4 種檢查手段的特點
1. 血清 CK
CK 測定可作為一項簡易無創性初篩方法，部分 SMA 患者的血清 CK 可表現為輕中度升高。需要說明的是，陰性 CK 測定結果並不能排除 SMA。
例如，1 型 SMA 患者 CK 結果多處於正常範圍，而 2～3 型 SMA 患者的血清 CK 可升高。
2. 肌電圖
對於存在肌無力或肌萎縮的患者，肌電圖檢查往往是首選的輔助檢查。
其可以透過針極肌電圖、神經傳導速度等系列檢查來明確肌無力屬於神經源性還是肌源性損害。
SMA 患者的肌電圖結果往往提示廣泛的神經源性損害（如靜息狀態下出現纖顫電位或正銳波，輕度收縮狀態出現運動單位動作電位的時限增寬、波幅增高及多相波百分比增高和大力收縮狀態出現單純募集相或混合相）。肌電圖檢查是目前診斷 SMA 臨床最常用的特殊檢查手段。
3. 肌肉病理
SMA 患者肌肉組織病理活檢可以顯示神經源性病理改變。其中：
1 型 SMA 的肌活檢結果往往顯示大組的小萎縮型肌纖維，病變範圍往往累及整個肌束；
2 型 SMA 的下肢肌無力重於上肢，其中肌萎縮不明顯，在肌活檢上較少見到大組萎縮肌纖維，但同型肌群化比較突出；
3 型 SMA 的肌活檢結果變化較大，其中同型肌群化是主要特徵；
4 型 SMA 的肌活檢結果主要表現為同型肌群化為主的神經源性損害特點。
由於肌肉活檢的有創性，患兒對其接受程度較差。而且即使進行肌肉活檢也可能難以確診，因而其結果需要結合家族史、典型臨床表現及其它檢查結果才能作出最後診斷。
4. 基因檢測
基因診斷因其診斷特異性和無創性成為患兒（尤其是小嬰兒及其家長）接受的確診方法。 目前可以利用 MLPA、qPCR、PCR-RFLP 和 DHPLC 等基因檢測方法測定SMN1基因複製數來快速診斷 SMA。
如果SMN1基因的第 7 外顯子或者第 7 與第 8 外顯子出現純合缺失（即 0 複製）即可確診 SMA。若患者臨床表現符合SMA，且存在SMN1基因的雜合缺失（即 1 複製），可進一步完成SMN1基因序列測定以檢查是否有微小突變導致的複合雜合型 SMA 的情況，必要時可以考慮進行高通量基因測序來確診 SMA。
總體上，基因檢測方法是 SMA 實現早期診斷、臨床症狀前診斷以及產前診斷最有效的檢查方法。
小結
對於神經系統罕見病 SMA 來說，早期篩查和及時診斷是實施有效治療的前提。目前，臨床上可以結合患者的臨床表現以及輔助檢查（血清 CK 測定、肌電圖檢查、肌肉病理活檢及分子遺傳學檢測等）實現個體化精準診斷。因此，早期篩查和診斷也為 SMA 患兒的有效治療帶來了最大化獲益的希望。
經篩查確診 SMA 後，可儘早選擇疾病修正治療藥物，利司撲蘭口服溶液用散不僅可以有效提高中樞神經系統和外周組織器官的功能性 SMN 蛋白水平，還能改善 SMA 患者運動功能和生存。研究顯示：利司撲蘭治療後的 1 型 SMA 患者生存率較之自然史顯著提高，呼吸和吞嚥功能獲得改善；對於 2～3 型 SMA 患者，用藥後運動功能及生活獨立性也獲得改善。
調研問題
內容策劃： 馬騰
內容稽核：來昀韻
題圖來源：站酷海洛
圖片來源：參考文獻
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