近段時間，CAR-T免疫細胞治療實體瘤不斷傳來好訊息。根據江蘇省人民醫院的訊息，國內首例採用新型多鏈CAR-T免疫細胞 療法治療晚期復發難治性卵巢癌，取得初步成功。53歲乳腺癌患者劉女士其家人把CAR-T療法當成最後的“救命稻草”，最後生活質量得到了很大的改善。同樣在國際上，CAR-T免疫細胞治療實體瘤也取得了進展。美國FDA批准了針對復發和難治性轉移性結直腸癌的CAR-T免疫細胞治療（GCC19CART）的1期臨床試驗的申請。在2022年上半年將啟動這項美國重點臨床試驗。
CAR-T細胞治療實體瘤挑戰與思考
CAR-T是指嵌合抗原受體T細胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）。CAR - T細胞療法包括收集患者的T細胞，對細胞進行體外遺傳修飾，以編碼一種結合特定腫瘤抗原的合成受體，然後將這些細胞重新注入患者體內，從而達到清除癌細胞的目的。
CAR-T細胞療法從根本上改變了血液系統惡性腫瘤的治療格局。CAR - T細胞治療血癌的臨床成功激發了人們對在實體腫瘤中測試這項技術的熱情。然而，實體腫瘤的生物學比血液系統惡性腫瘤的生物學更為複雜和良好抗原靶點的缺乏成為CAR-T細胞療法開發的巨大障礙。
2021年7月1日，國際著名醫學雜誌The Lancet Oncology雜誌發表了一篇題為《CAR-T-cell therapy for solid tumours》的社論，對CAR-T細胞療法用於實體瘤的挑戰及前景進行了闡述［1］。
CAR -T細胞治療實體腫瘤的發展面臨許多基本挑戰，其中最困難的是確定理想的靶抗原。血液學癌症通常表達單一的、特異性的腫瘤相關抗原，而實體腫瘤則具有實質性的抗原異質性。許多與實體腫瘤相關的抗原也在健康組織中表達，增加了脫靶不良事件的風險。
基因改造技術可以幫助規避這一風險。但是，由於腫瘤環境中缺乏適當的細胞因子，如何將CAR - T細胞轉移到腫瘤床；如何防止CAR - T細胞隨著時間的推移失去效力；如何在缺乏有效化療的情況下耗盡腫瘤的淋巴使CAR -T細胞擴張；最後，如何克服腫瘤微環境的不利免疫抑制條件。
圖片來源：DOI： 10。1038/s41568-019-0121-0
新研究進展克服CAR-T細胞治療實體瘤的障礙
最近的一項進展可能有助於克服其中兩項挑戰。利用一種新的叫做合成Notch （synNotch）的CAR - T細胞技術，CAR - T細胞可以非常精確地靶向特定的癌症。［3］ 洛杉磯兒童醫院的研究人員開發了一種改良的CAR - T細胞，用於治療成神經細胞瘤。
T細胞表面的synNotch蛋白被設計用來識別GD2的抗原。synNotch蛋白會指示T細胞啟用其CAR - T細胞特性，使其能夠B7H3抗原。這種調控特性是最小化毒性的關鍵，因為健康細胞有時會表達其中一種抗原，但很少同時表達兩種抗原。然而，神經母細胞瘤同時含有GD2和B7H3抗原。有趣的是，s
ynNotch CAR - T細胞在代謝上比常規CAR - T細胞更穩定，使它們能夠在更長的時間內靶向腫瘤，並克服與CAR - T細胞適應性相關的問題。
在另外一項研究中，美國北卡羅來納教堂山分校的研究團隊開發了一種雙靶向的CAR-T細胞［4］，將識別腫瘤細胞表達的兩種抗原與兩種關鍵的共刺激分子——- CD28和4-1BB——-結合起來，
這種組合似乎對實體瘤至關重要
。動物試驗發現，
這些經過共刺激的T免疫細胞對減少帶有大量神經母細胞瘤的小鼠體內的癌症非常有效。
小結
CAR -T細胞治療在血液學癌症患者的早期到中期取得了良好的效果，但將這項技術轉移到實體癌症患者面臨更多實質性的生物障礙和風險［5，6］。近年來有許多正在進行的臨床試驗，不過絕大多數均處於早期階段。因此，仍有許多未知數。CAR-T細胞治療實體瘤的潛力是顯而易見的，未來的臨床轉化仍然需要透過精心設計的試驗，結合密切的患者監測和嚴格用藥規則，再加上詳細的臨床前轉化研究，才能實現。
參考資料：
［1］ CAR T-cell therapy for solid tumors。 Lancet Oncol 2021； DOI：10。1016/S1470-2045（21）00353-3。
［2］ https：//endpts。com/exclusive-carl-junes-tmunity-encounters-a-lethal-roadblock-as-2-patient-deaths- derail-lead-trial-raise-red-flag-forcing-a-rethink-of-car-t-for-solid-tumors/
［3］ https：//www。medpagetoday。com/hematologyoncology/othercancers/93742
［4］Koichi Hirabayashi et al。 Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors。 Nature Cancer， 2021， doi：10。1038/s43018-021-00244-2。
［5］ https：//perspectives。esmo。org/latest-edition/promoted-content/car-t-cell-therapy-in-solid-tumours- will-we-ever-replicate-the-success-rates-achieved-in-blood-cancers？hit=ehp
［6］ Hegde， M。， Joseph， S。K。， Pashankar， F。 et al。 Tumor response and endogenous immune reactivity after administration of HER2 CAR T cells in a child ith metastatic rhabdomyosarcoma。 Nat Commun 11， 3549 （2020）。 https：//doi。org/10。1038/s41467-020-17175-8