越來越多的醫生開始處方魯拉西酮，不過在使用當中會時常對服藥方式存在困惑。
魯拉西酮的說明書中特別提到，應
與食物
（至少350 千卡）
同服
。
結果，很多患者看到這句話，就會問醫生，
“
我需要吃350千卡多一點的食物停下來，然後吃完魯拉西酮再吃飯麼？
我吃了1（2或3或N）口飯，然後吃完魯拉西酮再吃至少350千卡的食物可以麼？
我吃完魯拉西酮，然後立刻吃至少350千卡的食物可以麼？
我吃完最後一口飯順水把藥吃進去可以麼？我餐後服藥可以麼？
如果餐後服藥可以，我餐後多久之內服用呢？哪一頓飯後服用更好呢？
”
首先直接說結論：
魯拉西酮建議
餐後30分鐘內服用
，推薦
晚餐後服用
。
最好，魯拉西酮建議第一口飯後30分鐘內服用。
至於問題1/2/3，情況比較複雜，我在後面談。
這個結論是怎麼來的呢？
在回答這個問題之前，我們先看看魯拉西酮中文說明書中的“應與食物（至少 350 千卡）同服”怎麼來的？
它
翻譯自
魯拉西酮美國說明書中的“should be taken with food （at least 350calories）”。
之所以這樣寫是因為，
“在食物影響研究中，當本品與食物同時服用時， 平均 Cmax和 AUC 分別是空腹狀態的 3 倍和 2 倍。當進食量從 350 千卡增加到 1000 千卡時不會影響本品的暴露，並且本品的暴露與食物脂含量無相關性”（摘自魯拉西酮中文說明書，翻譯自魯拉西酮美國說明書）。
這個食物影響研究是《Effect of food on the pharmacokinetics of lurasidone： results of two randomized， open-label， crossover studies》。
仔細閱讀這篇文章的方法學部分，原文這樣寫道，
“…multiple oral dosing of lurasidone 120 mg in the fasted state or
after
consumption of standardized meals with differing calorie and fat contents and similar protein content （approximately 15% of total calories）。 Lurasidone 120 mg was taken with 240 mL of water once daily， either after an overnight fast or
after
breakfast。”（fasted state：禁食狀態；加粗斜體單詞為筆者所加）
所以，魯拉西酮說明書中的“與……食物同服”的本意是：
進食後服用
，即餐後服藥（至少也有“不能空腹服藥”的意思）。
參考美國FDA批准的齊拉西酮等藥品的說明書及其依據的食物影響研究，“與……食物同服”的本意也是：
進食後服用
，即餐後服藥（至少也有“不能空腹服藥”的意思）。
另外，如果我們翻看魯拉西酮日本說明書，可以看到上面說“食後経口投與する”（
餐
後口服
）。
那餐後30分鐘內服用的限制是怎麼來的呢？
美國FDA在2002年就藥物的食物影響研究出了一個指南《Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies》（歐洲藥品管理局EMA、中國國家藥品監督管理局的相關指南基本上是此指南的翻版），
文中對“餐後服藥”做了定義，
“
subjects should start the recommended meal 30 minutes prior to administration of the drug product。 Study subjects should eat this meal in 30 minutes or less； however， the drug product should be administered 30 minutes after start of the meal。
研究物件應在給藥前30分鐘時開始進食推薦用餐。研究物件應在30分鐘或更短的時間內完成就餐；不管何時完成就餐，應在開始進餐後30分鐘時給藥。
”
自美國FDA的上述指南釋出後，幾乎所有藥企都是按照這個指南在做新藥的食物影響研究。
不過實際上，他們在做藥物的食物影響研究時，沒有這麼嚴格，一定要在開始進餐後30分鐘時給藥，而且實際上這也很難操作。
所以，藥企在做魯拉西酮的食物影響研究時，把服藥時間限定為：
within 30 minutes
after a breakfast of at least 350 kcal（早餐後30分鐘內服用，早餐需包含至少 350 千卡的食物），
這在前述出現在說明書中的食物影響研究中沒有指明，不過在後續的魯拉西酮兒童青少年食物影響研究（Pharmacokinetics and Tolerability of Lurasidone in Children and Adolescents With Psychiatric Disorders）和魯拉西酮中國食物影響研究（Single- and Multiple-Dose Pharmacokinetics， Safety and Tolerability of Lurasidone in Healthy Chinese Subjects）均明確指出。
最開始的幾項臨床III期研究也都是按照此方案執行的，比如D1050196（in the morning
30 minutes
after breakfast）、D1050229（in the morning with a meal or
within 30 minutes
after eating）、D1050231（in the morning by mouth with a meal or
within 30 minutes
after eating）等。
這時就又有一個問題，這些魯拉西酮食物影響研究和最開始的臨床試驗都是說早餐後服用，
為什麼現在都推薦晚餐後服用呢？
2008年到2010年藥企牽頭做了一項臨床試驗D1050233（又稱PEARL 3），是一項研究魯拉西酮80mg/d和160 mg/d治療精神分裂症急性期的隨機雙盲安慰劑研究（Efficacy and safety of lurasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the treatment of schizophrenia： a randomized， double-blind， placebo- and active-controlled trial），在這項臨床試驗中，研究者因為想
減輕
魯拉西酮的鎮靜
不良反應
，把魯拉西酮改為晚餐後30分鐘內服用，結果他們發現，其他一些不良反應也有所
改善
。
所以，後續的大量臨床療效研究也是按照晚餐後30分鐘內服用進行的，略舉幾例：
Lurasidone monotherapy in the treatment of bipolar I depression： a randomized， double-blind， placebo-controlled study（2014年發表）
Efficacy and Safety of Lurasidone in Adolescents with Schizophrenia： A 6-Week， Randomized Placebo-Controlled Study（2017年發表）
Double-blind， placebo-controlled study of lurasidone monotherapy for the treatment of bipolar I depression（2020年發表）
Lurasidone in the long-term treatment of Japanese patients with bipolar I disorder： a 52 week open label study（2021年發表）
Randomized， double-blind， 6-week non-inferiority study of lurasidone and risperidone for the treatment of schizophrenia（魯拉西酮中國精神分裂症臨床研究）
……
當然上述要麼只是個例的結論，要麼只是對這個結論的使用，顯得證據不夠充分。
不過，2021年日本住友製藥的萩勝彥（Katsuhiko Hagi）在美國精神醫學學會年會上報告了魯拉西酮早餐後服藥和晚餐後服藥後幾種不良反應發生情況的meta分析結果（Does the Time of Drug Administration Alter the Adverse Event Risk of Lurasidone？）。
不知道讀者們還記不記得我們在
前面留了三個問題
，
1。我需要吃350千卡多一點的食物停下來，然後吃完魯拉西酮再吃飯麼？
2。我吃了1（2或3或N）口飯，然後吃完魯拉西酮再吃至少350千卡的食物可以麼？
3。我吃完魯拉西酮，然後立刻吃至少350千卡的食物可以麼？
關於問題1，推測這樣做也不是不行，與餐後服用相比，這樣做時魯拉西酮的暴露水平可能差別不大，
但這樣做在
服藥便捷性
上就差了很多（比如患者比較難把控吃多少食物是350千卡多一點），甚至可能影響
服藥依從性
（比如會讓跟TA一起吃飯的人覺得奇怪）。
為什麼是推測呢？因為
1。目前未檢索到比較魯拉西酮餐中服用與餐後服用對藥物暴露水平影響的對照研究，無直接證據證實上述結論，
2。需要在進食（至少 350 千卡）後服用魯拉西酮，是因為“當本品與食物同時服用時， 平均 Cmax和 AUC 分別是空腹狀態的 3 倍和 2 倍”。
這裡面的原因尚無深入探究，但從其他類似藥物的相關研究推測是因為：進食後，由於食物的存在，胃排空時間和腸轉運時間延長，可以更充分的將食物與藥物混合，磨碎，並顯著增加混合物與胃腸接觸面積，從而對吸收有利；與此同時，食物中的脂肪和蛋白質還可以輔助藥的物溶解和（或）吸收，進一步增加藥物吸收。
我們由此推測，魯拉西酮無論餐中服用，還是餐後服用，並不明顯影響上述機制，因此魯拉西酮餐中服用時可能相比餐後服用時其暴露水平可能差別不大（對魯拉西酮的暴露水平影響更大的因素是患者服藥時是否空腹）。
關於問題2/3，也可以根據上面的方式推測一下。
最後我們在總結一下結論，
魯拉西酮強烈
不建議空腹時服用
，建議服藥時進食至少 350 千卡，建議
餐後30分鐘內服用
，推薦
晚餐後服用
，更嚴格的建議是第一口飯後30分鐘內服用。
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