冠狀動脈微血管功能障礙（CMD）與多種心血管疾病存在密切聯絡，儘管研究者已闡明瞭CMD在一些疾病中的病理生理機制和預後影響，但目前尚無針對CMD的治療方法。
2021年7月，Marco Giuseppe Del Buono博士在JACC上發表了一篇綜述，總結了CMD的病理生理機制、評估方法、與多種心血管疾病的聯絡，以及潛在的治療策略。
CMD導致缺血的機制
冠狀動脈微迴圈是指心臟中由微動脈、毛細血管和尾靜脈組成的微迴圈系統。影響冠狀動脈微迴圈結構和功能而導致冠狀動脈血流受損並最終引起心肌缺血的疾病統稱為CMD。
1.分子機制
有研究者認為由細胞活性氧（ROS）過度產生和積累引起的氧化應激及炎症反應，是驅動CMD發展的關鍵機制。體外和體內研究表明，細胞內ROS濃度的增加促進了NO在過氧亞硝酸鹽自由基中的轉化，導致NO介導的血管擴張功能受損，並透過啟用RhoA/Rho-激酶途徑增強ET-1（血管收縮劑激動劑）的血管收縮活性。
2.功能紊亂
導致CMD的功能紊亂可能與血管擴張異常和/或冠狀動脈微血管痙攣有關。血管擴張受損可能是由內皮依賴性和/或非內皮依賴性機制引起的，NO和其他內皮源性血管舒張因子的產生減少和/或降解增強，可導致血管舒張能力減弱；非內皮依賴性機制目前尚不清楚。微血管痙攣與內皮功能紊亂和血管活性張力的存在密切相關。
3.結構異常
在有CAD危險因素或有潛在心肌病的患者中，結構異常更加常見。與CMD相關的結構異常主要表現為壁內動脈和毛細血管的管腔狹窄、血管周圍纖維化和毛細血管稀疏，通常伴有左心室質量增加。
CMD的評估
CMD的評估方式包括非侵入性和侵入性檢查，通常遵循“先無創，後有創”的原則。
1.非侵入性檢查
不同的非侵入性檢查可用於描述CMD的特徵。如使用非侵入性檢查，則只有在使用計算機斷層掃描冠狀動脈造影（CTCA）或侵入性冠狀動脈造影（ICA）排除了阻塞性CAD後，才能診斷CMD。
經胸多普勒超聲心動圖可以測量冠狀動脈血流速度比（CFVR），在無任何心外膜血流受限的情況下，CFVR是衡量冠狀動脈微血管功能的可靠指標。該檢測方法主要用於左前降支，難以測量動脈直徑和冠脈血流。
正電子發射斷層掃描（PET）是CMD無創評估的金標準，它可以透過量化最大心肌血流（MBF）來測量心肌灌注儲備（MPR），可評估所有冠狀動脈區域。
心血管磁共振成像（CMR）可以同時評估心臟解剖學、形態學、功能和心肌灌注。壓力灌注CMR常規用於評估疑似阻塞性CAD患者的心肌缺血，對疑似CMD患者也有診斷價值。
CT首過心肌灌注成像與CMR類似，可以對心肌血流和心肌灌注儲備進行（半）定量評估。
CT成像是一種很有前途的技術，透過CTCA和CT灌注掃描相結合，一次檢查就可以排除心外膜冠狀動脈病變和評估微血管功能。
2.侵入性檢查
冠狀動脈造影主要用於排除阻塞性冠狀動脈病變，還可獲得冠狀動脈微迴圈的資訊。冠狀動脈慢血流現象是CMD的表現之一，其特點是在非阻塞性CAD存在的情況下，冠狀動脈遠端發生血流灌注延遲。冠狀動脈慢血流的定義標準包括心肌梗死溶栓指數（即TIMI）和校正的TIMI幀數（>25幀）。
透過冠狀動脈內多普勒或熱稀釋法，可測量冠狀動脈血流儲備（CFR）和微血管阻力，全面評估微血管的擴張和收縮反應，並可鑑別診斷微血管擴張受損和微血管過度收縮。
透過熱稀釋法可間接估計CFR。基於熱稀釋法的微血管阻力指數（IMR）可反映微迴圈阻力高低，不受血流動力學及心外膜狹窄病變的影響，重複性好。
CMD與多種心血管疾病
CMD在各類心血管疾病中普遍存在，可能影響特定人群的病理生理機制和預後。
1.不伴阻塞性CAD、心肌病和瓣膜性
心臟病
（1）缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病（INOCA）
原發性微血管性心絞痛（MVA）常用來描述在沒有CAD的情況下，由CMD引發的心肌缺血。在MVA中，達40%的患者出現心肌缺血癥狀，而冠脈造影正常或接近正常。COVADIS研究組提出了MVA診斷標準，符合以下四項標準，可診斷為明確的微血管性心絞痛：1）存在心肌缺血的症狀和體徵；2）沒有阻塞性CAD（冠狀動脈狹窄＜50%或血流儲備分數＞0。80）；3）存在心肌缺血的客觀證據；4）存在冠狀動脈微迴圈功能受損的證據。
（2）心肌梗死伴非阻塞性CAD
CMD通常表現為穩定的缺血性心臟病，同時也是導致非阻塞性CAD心肌梗死的潛在原因。非梗阻性冠狀動脈疾病心肌梗死（MINOCA）最常見的原因是與血栓栓塞有關的冠狀動脈微迴圈障礙或微血管痙攣。
（3）Takotsubo綜合徵
CMD可能是Takotsubo綜合徵（TSS）的發病機制之一。CMD在大多數TTS患者中是可逆的，冠狀動脈慢血流的TTS患者的臨床表現更嚴重，長期臨床結果也更差。
（4）經皮冠狀動脈介入或冠狀動脈搭橋術後的心絞痛
即使在接受有效的經皮冠狀動脈介入（PCI）或冠狀動脈搭橋（CABG）治療的患者中，CMD也可能導致復發或持續的心絞痛。研究表明，在PCI術後因複發性心絞痛而接受冠脈造影檢查的患者中，約有1/2患者的心肌缺血是由微血管或心外膜冠狀動脈痙攣引起的。
2.阻塞性CAD
（1）慢性冠狀動脈綜合徵
在阻塞性CAD患者中，CMD可能同時存在，並決定了由無狹窄的動脈供應區域的心肌缺血，也可能協同促進放大心外膜血流受限區域的心肌缺血。此外，冠狀動脈微迴圈長期適應狹窄遠端的低灌注壓，可能對微血管重塑和恢復正常基礎冠脈血流後的最大血管擴張能力產生不利影響。
（2）動脈硬化性
急性冠狀動脈綜合徵
在急性冠狀動脈綜合徵患者中，可能會出現急性CMD，即微血管阻塞（MVO）。MVO指的是儘管心外膜血管開放，但先前缺血區域的冠狀動脈微迴圈無法再灌注。MVO的致病機制包括遠端動脈血栓栓塞、缺血再灌注損傷與心肌細胞死亡、心肌水腫和/或炎症導致的微血管壓迫。
3.心肌疾病和瓣膜性心臟病
（1）射血分數保留的
心力衰竭
（HFpEF）
多項研究顯示，CMD在HFpEF的發生和預後中起重要作用。然而，CMD是否是導致HFpEF的心室重塑/舒張功能障礙的首要因素仍有待確定，HFpEF的心肌重塑特性也可能導致繼發性CMD。有研究表明，患CMD的女性常有左心室舒張功能障礙，進展為HFpEF的風險增加；同時存在CMD和舒張功能障礙與HFpEF住院風險明顯增加（>5倍）有關。
（2）
糖尿病
心肌病
糖尿病患者的微血管損傷不僅與晚期糖化終產物沉積、血管炎症和NO生成的減少有關，而且還與疾病本身使內皮細胞減少，毛細血管表面積降低有關。
（3）主動脈狹窄
高達40%的主動脈瓣狹窄患者會在沒有心外膜CAD的情況下出現心絞痛。心肌重塑、冠狀動脈微血管功能和壓力梯度的異常，是導致冠狀動脈血流異常的原因。
（4）浸潤性心臟病
CMD是法佈雷病相關心肌病的一個重要特徵，患者會在不伴阻塞性CAD的情況下出現心絞痛。近期研究表明，微血管功能的細微異常是心臟肥大前的表徵，為早期干預提供了一個治療窗。
心臟澱粉樣變以錯誤摺疊的蛋白質組成的不溶性纖維素在細胞外沉積為特徵。有研究證實，全身性澱粉樣變患者可出現心絞痛，這種心絞痛與透過冠狀動脈內超聲多普勒測量的CFR異常有關。
約25%的結節病患者有心肌受累，心絞痛是常見症狀，而只有少數患者有阻塞性CAD。研究證實，結節病患者存在CFR降低，但具體機制尚不清楚。
（5）
肥厚型心肌病
（HCM）
HCM除了心肌細胞肥大外，還存在心肌細胞排列紊亂、間質纖維增厚包裹心肌細胞、二尖瓣異常以及冠狀動脈微血管重塑等複雜的相互作用。這些結構異常與CMD有較強的相關性，在需氧量增加的情況下，可導致心肌缺血復發及其後遺症。
（6）
擴張型心肌病
研究發現，伴有中度或重度心肌重塑的擴張型心肌病患者存在心肌灌注異常。然而，擴張型心肌病的灌注異常和心室功能障礙發生的時間先後關係尚需進一步研究證實。
醫源性CMD
在PCI或外科冠狀動脈血運重建術後，可能出現醫源性CMD。PCI手術患者發生CMD的機制是，支架手術過程中斑塊的遠端血管栓塞或功能改變，可能與既往已有的CMD重疊。在接受選擇性PCI的穩定CAD患者中，PCI後立即測量的IMR（IMR≥25）可預測不良事件，表明在成功進行了心外膜冠狀動脈血運重建後，CMD仍具有預後意義。
CMD的治療
目前，尚無大規模隨機臨床試驗研究CMD的具體治療策略，因此，對CMD患者應根據風險因素和具體表型進行個體化治療。
既往研究表明，體育訓練、戒菸和減重對改善CFR、運動能力、心肺功能和CVD結局有益；在LDL-C水平較高或CVD風險較高的患者中，他汀類藥物可改善CFR。
第三代β-受體阻滯劑（如卡維地洛）及二氫吡啶類CCB可改善內皮功能、減少心肌需氧量和增加舒張期灌注時間。β-受體阻滯劑是HFrEF患者治療的基石，還可以改善MVA患者的勞力型心絞痛症狀，是MVA患者的一線治療。非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑對MVA患者以及有記錄的心外膜冠狀動脈痙攣患者有效。
ACEI（特別是喹那普利）能逆轉內皮功能障礙、改善CFR及心絞痛症狀。正在進行的PRISTINE-HF試驗將評估沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF患者微血管功能的影響。
此外，雷諾嗪已被廣泛用於小型隨機臨床試驗，但在療效評估方面存在不一致；伊伐佈雷定可改善MVA患者的心絞痛和穩定的CAD患者的CFR；硝酸鹽對CMD患者的效果不確切；磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制劑（如西地那非），可使微血管功能受損患者的CFR明顯增加；法舒地爾（特異性Rho激酶抑制劑）可預防ACh引起的冠狀動脈痙攣。
由於MVA患者存在ET-1迴圈濃度升高，研究者進行了2個ET-1受體拮抗劑（阿麴生坦和達盧生坦）的小型試驗，得到了較好的治療效果。目前，正在對MVA患者進行齊泊騰坦（ETA受體抑制劑）的隨機對照試驗。
近期研究證實，鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑（SGLT2i）和胰高血糖素樣肽1受體激動劑可透過影響細胞因子和炎症介質、氧化應激誘導的內皮功能障礙和血管平滑肌細胞增殖來發揮作用，而這些因素都與CMD有關。進一步動物實驗證實，SGLT2i可改善糖尿病前期小鼠模型的CFVR和麵積變化分數。EMPA-REG OUTCOME研究表明，恩格列淨對改善CMD有潛在作用。正在進行的臨床試驗正在研究SGLT2i對HFpEF的影響（EMPEROR-PRESERVED、DELIVER試驗），可能對CMD的治療有指導意義。
結論
冠狀動脈微血管功能障礙（CMD）在有心血管危險因素的患者中普遍存在，並且與不良事件風險增加相關，是導致冠狀動脈疾病（CAD）的一個重要原因。目前，不同心血管疾病的CMD的病理生理機制尚未完全闡明，也缺乏針對CMD的治療方案，需要進一步研究，從而達到為患者提供個體化治療的目的。
文獻來源：Del Buono MG， Montone RA， Camilli M， et al。 Coronary Microvascular Dysfunction Across the Spectrum of Cardiovascular Diseases： JACC State-of-the-Art Review。 J Am Coll Cardiol。 2021 Sep 28； 78（13）： 1352-1371。 doi： 10。1016/j。jacc。2021。07。042。 PMID： 34556322。