實踐要點
D女士，67歲，有重性抑鬱障礙史。她已經用度洛西汀、米氮平和舍曲林進行了充分的治療試驗；但病情均未能達到痊癒。她目前服用帕羅西汀40 mg/d和阿立哌唑10 mg/d，療效良好。她也有高血壓和過敏史，分別服用的氨氯地平（10mg/d）和的氯雷他定（10mg/d）。
直到兩個月前，D女士的抑鬱症狀才得到很好的控制，當時她摔倒並出現髖部骨折。在經治醫生的鼓勵下，她參加了部分住院治療計劃，接受更為密集的心理治療。在藥物教育講座中，她驚訝地發現抗抑鬱藥可能會影響骨骼健康。
在與處方醫生的面談中，D女士詢問了骨質疏鬆症的風險，以及她的抗抑鬱藥是否可能導致髖部骨折。
骨骼是一個動力學組織，它有一個持續的重塑過程。成骨細胞負責骨形成，而破骨細胞負責骨吸收。骨細胞是骨中的主要細胞型別，與細胞因子、激素和生長因子一起有助於協調這些作用。5-羥色胺（5-HT）越來越被認為是骨內穩態的一個因素。骨骼合成5-HT，表達5-HT轉運體，並含有多種5-HT受體。
5-HT具有中樞神經系統以外的許多生理功能，它似乎對骨代謝有相反的作用（見表1）。外周（腸源性）5-HT透過其對成骨細胞的作用抑制骨形成，而中樞神經系統中5-HT透過抑制交感神經輸出促進骨生長。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）增強外周5-HT及其對骨骼的負面影響可能超過SSRI增強中樞5-HT神經傳遞的作用。體外資料表明SSRI抑制成骨細胞和破骨細胞功能，從理論上講，減少骨轉換和增加骨折風險。其他資料表明，SSRI治療可能會降低前膠原1型N-末端前肽，這是骨形成的外周標誌物。SSRI和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）都與骨密度降低和骨折風險增加有關。表2詳細說明了所選抗抑鬱藥對5-HT轉運體的相對親和力。
表1. 5-羥色胺的生理功能和作用的相關受體
表2. 抗抑鬱藥對5-羥色胺和去甲腎上腺素轉運體的親和力
注：+++：高親和力；++：中等親和力；+：低度親和力；-：最小親和力至無親和力
5-HT類抗抑鬱藥和抑鬱症都與骨密度降低和骨折風險增加有關。抑鬱症的行為方面，如營養不足或缺乏體力活動，與骨健康不良的風險因素重疊。此外，抑鬱症狀患者的迴圈皮質醇和促炎細胞因子水平升高可能導致骨量減少。骨質疏鬆症和骨折的可改變風險因素包括鈣和維生素D攝入量低、體重低和久坐的生活方式。不可改變的危險因素包括高齡、女性、亞裔或白人、吸收不良和長期使用皮質類固醇激素。
看證據怎麼說
骨折與5-HT類抗抑鬱藥使用之間的相關性證據不一。一項薈萃分析發現SSRIs與骨折之間存在顯著關聯，研究顯示風險增加1。62倍。另一項薈萃分析調查了SSRIs和SNRIs以及骨折風險。SSRIs的風險增加1。67倍；然而，由於研究匱乏，無法得出關於SNRIs的結論。在SSRI使用1年、2年和5年後，需要傷害的人數（NNH）分別為85、46和19。第三項薈萃分析發現與抑鬱症相關的骨折風險增加，並報告在調整混雜因素後的危險比（HR）為1。26。該分析表明抑鬱症影響骨折風險，並可能解釋限制使用SSRI的原因。這些薈萃分析中納入的研究具有顯著的異質性。
另外，還有人研究了SSRIs與非SSRIs對BMD的影響。與非SSRI相比，SSRI與腰椎BMD顯著降低相關，但與全髖或股骨頸BMD無關；然而，這種骨密度丟失與骨折的存在無關。老年患者的骨丟失更為明顯。相反，另一項薈萃分析檢查了接受SSRI或三環類抗抑鬱藥（TCA）的婦女的骨密度。這兩類藥物均與測量部位（包括腰椎、股骨頸和全髖關節）的骨密度較低無關。該分析因缺乏可用的計量標準而受到限制；僅納入了4例。
最近的其他研究繼續探索抗抑鬱藥與不同患者群體骨折之間的關係。在一項對接受維持性透析治療的患者的研究中，短期和長期使用SSRI會增加髖部骨折的風險。作者推測，短期風險可能由增加跌倒風險的副作用（如低鈉血癥、直立位）介導；而長期風險可能受骨穩態變化的影響。在兩項為期6個月的氟西汀健康體重、體力活動分析中，充足的睡眠也有助於骨骼健康。應該指導服用抗抑鬱藥的患者報告無法解釋的骨痛、壓痛、腫脹或瘀傷，因為這些症狀可能預示骨折。
病例（續）
D女士的年齡、性別和抑鬱使得她更容易骨折。帕羅西汀是唯一一種將骨折列為其標籤預防措施的SSRI。此外，帕羅西汀是最具抗膽鹼能的SSRI，可能是導致她跌倒的原因。透過交叉滴定法改用安非他酮可能對D女士有利，因為安非他酮不是5-羥色胺能藥物。關於安非他酮對骨骼的影響，目前幾乎沒有資料。她的處方醫生定期監測D女士的BMD，並對她進行飲食方面的教育。還建議她每天攝入1200毫克的鈣和800 IU的維生素D，以幫助預防骨折，並繼續進行理療鍛鍊，增加身體活動量。
作者：Autumn Walkerly， PharmD， BCPS；Chris Paxos， PharmD， BCPP， BCPS， BCGP
江西省精神衛生中心 郭中孟 翻譯