儘管抗精神病藥物是治療精神分裂症的主要選擇之一，但約有三分之一的精神分裂症患者對第一代或第二代抗精神病藥物反應不佳。難治性精神分裂症（TRS）患者儘管充分使用抗精神病藥物，但仍有精神病症狀和功能障礙。TRS與更嚴重的症狀、更頻繁的復發、反覆住院、更差的社會職業功能和生活質量（QOL）有關。儘管有一些相反的意見，但人們普遍認為氯氮平是TRS患者的首選治療方法。然而，即使採用最佳的氯氮平治療，仍有40%-70%的TRS患者無法從中獲益。
氯氮平耐藥型精神分裂症（CRS）可能是所有患者中病情最嚴重的。一項比較TRS和CRS的研究發現，CRS患者的疾病總體嚴重程度、陽性和陰性症狀明顯較高，而生活質量評分顯著較低。而且，CRS患者的症狀嚴重程度在6個月的隨訪中並沒有明顯改善。除了更嚴重的症狀外，CRS患者可能更頻繁地使用醫療服務，更有可能有多次和長時間的住院治療。
因此，CRS的嚴重後果往往迫使臨床醫生嘗試不同的增強策略。最常用的是在氯氮平中加入另一種抗精神病藥物以增強其療效。然而，迄今為止的大量證據表明，抗精神病藥、抗抑鬱藥、情緒穩定劑、電休克療法和認知行為療法在增強氯氮平反應方面大多無效。因此，需要探索新的CRS治療方法。
CRS的增強策略：簡要回顧
抗精神病藥物的增強治療
在對氯氮平無反應的所有增強試驗中，最多的是新增抗精神病物。利培酮、阿立哌唑和氨磺必利是最常用的增強藥物。儘管有大量的證據，但大多數綜述得出結論，在氯氮平中新增第二種抗精神病藥對臨床反應、總體症狀嚴重程度或陽性症狀嚴重程度沒有任何顯著影響。雖然在納入所有試驗時已經注意到一些益處，但當僅考慮高質量試驗時，似乎沒有顯著影響。抗精神病藥聯合氯氮平對陰性和抑鬱症狀的影響的研究較少。一些薈萃分析顯示出適度的益處，而另一些則報告對這些症狀沒有影響。
抗抑鬱藥和情緒穩定劑增強
研究抗抑鬱藥和情緒穩定劑增加氯氮平治療的隨機對照試驗的數量相對較少。此外，試驗的質量往往較差。因此，幾乎沒有證據表明抗抑鬱藥增強對症狀嚴重程度的益處。當發現一些積極作用的證據時，通常是基於單一、高質量的隨機對照試驗。
方法學上的缺陷
無法為CRS找到有效的藥物增強方案的主要原因之一，是目前研究的方法學缺陷。即使在質量較好的隨機對照試驗中，在使用的定義、納入的患者型別和數量、試驗持續時間和檢查的結果方面也存在相當大的異質性。隨機對照試驗的方法學缺陷反過來影響了薈萃分析檢驗的方法學質量。
電休克治療和反覆經顱磁刺激增強
最近的一些綜述得出結論，電休克療法（ECT）是一種有效的增強策略，特別是當藥物無法減少持續陽性症狀時。然而，這一結論似乎是基於18項RCT的單一薈萃分析得出的，該薈萃分析顯示，ECT-氯氮平聯合治療在減輕陽性症狀方面優於單用氯氮平。這其中只有兩個關於ECT增強氯氮平反應的小型隨機對照試驗。第一項研究表明氯氮平- ECT聯合治療比單獨使用氯氮平更有效，而第二項研究沒有發現聯合治療的顯著效果。其餘的證據包括非隨機試驗和案例研究。
因此，系統綜述和其他meta分析中所報道的氯氮平-ECT聯合治療較高的有效率很大程度上是基於低質量的證據，主要是在TRS患者中獲得的，並侷限於ECT增強的短期療效。然而，ECT強化治療可能會導致更快的反應，這在具有攻擊或自殘高風險的患者中尤其有用。
社會心理增強策略
兩項關於社會心理干預的系統綜述得出結論，CBT對氯氮平反應不良的患者是有效的。一項針對CRS患者的大型、精心設計的隨機對照試驗重新喚醒了人們對CBT增強效果的興趣。這是所有隨機對照試驗中規模最大的，它採用了CRS的標準化定義和經過培訓的治療師，這些治療師從常規臨床環境中對患者實施基於手冊的CBT。經過9個月的積極治療後，CBT組的陽性和陰性症狀量表總分、陽性症狀、情緒困擾和興奮明顯低於常規治療組。但在21個月結束時，兩組患者的陽性和陰性症狀量表得分差異無統計學意義，從而得出CBT強化治療CRS無效的結論。
儘管如此，其他的指標表明，CBT 可能對一部分患者有用，並且 CBT 組患者在 21 個月時的恢復評分更高。CBT值得注意的優點是依從率高，可忽略的不良反應，高接受性，以及與藥物增強相當的效果。此外，有研究指出，積極效果超過治療期後是否持續並不是CBT療效的最佳指標。因此，如果將藥物試驗標準應用於該RCT，則結論應是，9個月的CBT治療是CRS的有效增強策略。
CRS的強化策略：從證據到實踐
依靠臨床共識
為了減少循證研究結果與臨床實踐之間的差異，研究人員越來越依賴臨床共識來指導對疾病（如CRS）的管理。
最近在這些方面的努力得出了以下建議：個性化劑量達到血漿水平≥350 ng/mL；對陽性症狀患者進行3個月的試驗；暴力或自殘患者的治療試驗時間較短（2個月），陰性或認知症狀患者的治療試驗時間較長（4個月）。對於持續陽性症狀，建議加用阿立哌唑、氨磺必利或ECT。對於陰性症狀，建議使用抗抑鬱藥物，而對於攻擊性或自殘風險增加的CRS，建議在氯氮平的基礎上新增抗抑鬱藥物、抗精神病藥物、情緒穩定劑或ECT。最後，CBT或其他社會心理干預也被認為是有用的。很明顯，這些臨床醫生在提出一些建議時，已經超出了目前的證據。
長效抗精神病藥物注射增強
除了耐藥性問題外，不依從性是氯氮平有效治療的主要障礙。儘管氯氮平的不依從性可能低於其他抗精神病藥物，但治療期間故意不依從性的比例仍達23%-55%。在這種情況下，開始長效抗精神病藥物注射（LAI）是唯一的選擇。
肌內注射氯氮平似乎在增強依從性方面有一些好處，但它尚未被頻繁使用。最近的研究表明，除了減少不依從外，氯氮平LAI的增強也可能在CRS中增強氯氮平的反應。這些證據表明氯氮平與LAIs聯合使用可減少所有型別的症狀和行為問題，如攻擊性和自殺傾向，並改善社會功能。復發風險的降低以及住院次數和時間的減少也得到了一致的證實。最後，這兩種藥物似乎都需要更低的劑量，而與氯氮平單藥治療相比，聯合用藥的副作用較少或不常見。
其中一些研究也表明，氯氮平聯合阿立哌唑比氯氮平單藥治療更有效。因此，氯氮平聯合LAIs似乎是一個很有前途的選擇，需要進一步研究其在CRS管理中的有效性。
對社會心理增強策略的重新評估
儘管回顧的證據表明CBT增強在CRS中並沒有產生一致的益處，但有幾個理由需要重新檢查社會心理增強策略的有效性。首先，CBT增強似乎對TRS持續陽性症狀有效。此外，規模最大、精心設計的CBT試驗顯示，積極干預期後的CRS患者獲益雖小，但意義重大，例如認知行為療法增強了社會職業功能和生活質量等。此外，CBT增強後症狀緩解似乎更快，所獲得的益處可能持續更長時間。
有人提出，與僅使用 CBT 相比，使用不同技術的多成分社會心理干預可能更有效。心理教育和家庭干預對精神分裂症也是有效的，但尚未在 TRS 或 CRS 中作為增強策略進行試驗。
預防對氯氮平治療產生耐藥性
不同增強策略的相對無效表明，更有效的選擇可能是嘗試和防止氯氮平治療產生耐藥性。
預測氯氮平耐藥
預測哪些TRS患者對氯氮平沒有充分反應可能是有幫助的，因為在這類患者中，可以儘早制定增強策略，以減輕氯氮平耐藥性的不良影響。然而，儘管有300多項預測氯氮平反應的研究，但尚未發現一致的反應預測因子。
一項較早的系統綜述和最近的meta分析發現，年齡越大、症狀的嚴重程度越高，特別是陰性症狀的嚴重程度、功能較差和非偏執亞型可以預測氯氮平無反應。在一些研究中，腦脊液高香草醛酸與5-羥基吲哚乙酸的比值低、前額葉皮層結構和功能正常也成為良好反應的可靠預測因素。
最佳化氯氮平治療
確保氯氮平的充分治療可能是預防氯氮平耐藥性的最佳選擇。下表列出了最佳化氯氮平治療的必要步驟。個性化劑量是一個關鍵組成部分，因為個體之間的劑量-血藥濃度比率存在很大差異，而且許多患者在較低劑量下有反應。
結論
氯氮平耐藥性是臨床醫生治療精神分裂症患者可能遇到的最困難的情況之一。不幸的是，一旦氯氮平失敗，現有的研究證據並沒有提供任何關於治療選擇的明確指導。然而，由於病情的嚴重性和CRS的廣泛負面影響，臨床醫生需要超越證據，依賴基於共識的建議。
目前，治療CRS的有效方法是最佳化氯氮平治療，明智地選擇最佳治療方案，探索新的增強方法，並採取整體治療方法，包括簡單的社會心理措施和藥理學措施。最後，臨床醫生、患者和護理人員的謹慎樂觀、對治療的承諾、耐心和堅持也是非常重要的。
參考文獻
Chakrabarti S。 Clozapine resistant schizophrenia： Newer avenues of management。 World J Psychiatry。 2021 Aug 19；11（8）：429-448。 doi： 10。5498/wjp。v11。i8。429。 PMID： 34513606； PMCID： PMC8394694。