Tregs是人體內一類調節免疫系統的細胞，最主要的功能是抑制自身反應性細胞介導的病理性免疫應答，建立並維持組織內的免疫穩態；Tregs在自身免疫性疾病的發生、發展和預後中起著關鍵作用。靶向Tregs的抗體藥物已成為腫瘤免疫治療的重要方向，隨著對Tregs功能的不斷探索以及基因工程技術的不斷進步，靶向Tregs療法開始嘗試用於自身免疫性疾病的治療，本文對Treg細胞在自身免疫性疾病治療中的開發現狀作一綜述。
Tregs簡介
調節性T細胞（Regulatory cells，簡稱Tregs）是一類控制體內自身免疫反應性的T細胞亞群，早期亦稱做Suppressor T cells。Tregs可分為天然產生的自然調節性T細胞（nTregs）和誘導產生的適應性調節性T細胞（aTregs或iTregs），如Th3、Tr1，另外還有CD8 Treg、NKT細胞等，與免疫穩態調節的關係密切，其異常表達可導致自身免疫性疾病的發生。其中，Tr1細胞分泌IL-10，Th3細胞分泌TGF-β。大多數Tregs高表達白介素2受體（IL-2R）α鏈（CD25）和FoxP3的轉錄因子，同時低表達IL-7受體（CD127），因此，常規Treg的表型為：CD3+CD4+CD25+FoxP3+CD127low。Tregs可以透過表達多種免疫抑制分子、分泌抑制性細胞因子或影響細胞代謝等方式發揮免疫抑制功能，對維持免疫系統穩態具有重要作用。
Tregs具有異質性，近年研究表明，其在許多疾病的發生、發展和預後中起著關鍵作用，它能夠抑制其他細胞的免疫應答，是自我耐受的主要控制者。通常情況下，Tregs透過在各種免疫細胞亞群中的細胞間接觸和分泌抑制性細胞因子，對機體的免疫反應起負性調節作用，從而抑制機體免疫反應及提高對自身抗原的主動耐受，避免自身免疫性疾病的發生（圖1）。
圖1：Treg的免疫抑制機制研發進展
Tregs被稱為人體內的“雙刃劍”。已有研究證實，Tregs數量過低或功能減弱會引起免疫系統反應過激，從而可能導致自身免疫性疾病的發生；而數量過高或異常啟用會抑制免疫反應，這與許多腫瘤的發生密切相關。
在腫瘤治療的研究中，Tregs已被證明在腫瘤免疫中發揮重要作用，即腫瘤微環境中的Treg啟用引起CD45RA和CCR7的低表達，同時引起一系列共刺激分子高表達，例如CD27、ICOS、OX40、41BB、GITR以及諸如CTLA-4、PD-1、LAG3和TIGIT的共同抑制分子。因此，Treg已成為腫瘤免疫治療中的一個有前途的治療靶標。
在自身免疫性疾病治療方面，基於提高Tregs數量或改善Tregs功能或可改善病情的原理，低劑量IL-2、Tregs輸注治療等Tregs靶向治療方法已開展了多項疾病治療的臨床試驗，成為自身免疫性疾病治療的新方向。
研發進展
靶向Tregs治療自身免疫性疾病具有一定的優勢。首先，通常情況下，Tregs介導的免疫抑制和耐受透過改變引流淋巴結和區域性組織微環境而發生。與必須直接結合癌細胞才能將其殺死的T細胞不同，治療性Tregs不需要直接接觸效應T細胞就可發揮抑制功能。其次，Tregs可以介導“傳染性耐受性”。Tregs可創造有利於其他免疫抑制群體出現的組織微環境，這些免疫抑制群體包括具有額外特異性的Tregs，骨髓衍生的抑制細胞以及其他抑制性T細胞亞群（例如1型調節性Tr1細胞）。透過這種耐受性的傳染性傳播，治療性Tregs的作用被擴增和延長，即使過繼轉移的Tregs不能無限期存活。
隨著對Tregs在自身免疫性疾病中作用的深入研究，Tregs靶向治療成為一個有希望的策略，擴增Tregs或增強其抑制功能的療法是治療自身免疫性疾病的重要方法。其中，基於Tregs的細胞轉移和低劑量IL-2調節已成為當前熱門研究的內容（圖2）。
圖2：Treg細胞靶向治療
01. 基於Tregs的細胞轉移
基於細胞轉移策略的過繼性細胞療法的Treg細胞通常來自臍帶血，在輸血前進行體外擴增或體外誘導，從而獲得具有臨床意義的Tregs數量。Tregs療法已經應用於多種免疫相關疾病的臨床試驗中，如活動性面板天皰瘡、自身免疫性肝炎和克羅恩病等。在一項1型糖尿病（T1D）試驗中，使用自體擴增的體外Tregs治療的患者獲得一定程度的緩解，且未觀察到嚴重的不良反應；另外，一項針對系統性紅斑狼瘡（SLE）的I期臨床試驗結果表明，Tregs注射至體內後能夠自行轉運至病變部位，改善疾病狀態。
02. 靶向Tregs藥物
研究已表明，低劑量IL-2（單次劑量為0。33~450萬IU）可以在不啟用效應T細胞（Effector T cells，Teff）的情況下選擇性地促進Tregs的發育和維持，因此，利用低劑量IL-2已成為治療自身免疫性疾病的一種新方法。狼瘡小鼠的早期研究顯示，外源性重組IL-2（rIL-2）治療可部分恢復Treg與傳統T細胞（Conventional T cells，Tconv）的平衡，有效延緩疾病進展並降低死亡率；在NOD小鼠中，使用β細胞特異性IL-2治療不僅增加了胰島中Tregs的數量，而且增強了胰島Treg的適應性，抑制了無糖尿病NOD小鼠的T1D，在人類T1D中，IL-2在低劑量下耐受性良好，無嚴重併發症不良事件。然而，儘管低劑量IL-2治療被認為是安全的，並且可以有效地增強T1D中的Treg細胞，但表達IL-2受體的其他細胞（NK細胞和嗜酸性粒細胞）的數量也在增加，低劑量IL-2治療的療效還需要進一步研究。
一項關於低劑量IL-2療法治療11種自身免疫性疾病（包括類風溼性關節炎、強直性脊柱炎、SLE、銀屑病、白塞氏病、肉芽腫伴多血管炎、Takayasu病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎）的臨床試驗中，46名患者中使用低劑量IL-2治療的自身免疫性肝炎和硬化性膽管炎研究也證實了這種治療可選擇性地啟用Tregs，並且在不同疾病中是安全的。目前，用於治療自身免疫性疾病的IL-2相關生物大分子藥物包括Amgen公司的的IL-2Fc融合蛋白——AMG592，主要用於SLE治療，2018年4月10日進入臨床Ⅱ期試驗；Roche公司的自身免疫性肝炎藥物RG-7835也處於臨床Ⅱ期試驗中。MDNAF的MDNA209是作用於IL-2Rβ的拮抗劑，目前正在臨床前早期試驗階段。這些研究證明了IL-2可能是免疫治療的下一次革命。但累積劑量、長期併發症以及更深層次機制等問題還需要進一步研究。總之，要實現這一潛力，還有很長的路要走。
此外，研究發現了多個促進Tregs存活和功能的訊號，針對這些訊號通路的藥物可以保護Tregs的數量和功能，也將成為治療自身免疫性疾病的潛在方法，如雷帕黴素抑制mTOR訊號通路的Tregs在體外擴增實驗中顯示出較好的譜系和功能穩定性。另有研究顯示組蛋白去乙醯酶（HDAC）抑制劑能夠促進體內外Tregs功能，可成為治療類風溼性關節炎的潛在方法。值得注意的是，雷帕黴素、IL-10、IL-2、TNFR2激動劑、奈米顆粒等輔助Tregs療法與Tregs療法相結合後，能增強Tregs的抑制作用，有效改善自身免疫性疾病患者的預後。
【參考資料】
1。 Zhang R， Miao J， Zhu P。 Regulatory T cell heterogeneity and therapy in autoimmune diseases。 Autoimmunity Reviews， 2020： 102715。
2。 Raffin C， Vo L T， Bluestone J A。 Treg cell-based therapies： challenges and perspectives。 Nature reviews。 Immunology， 2019， 20（Suppl。1）： 1-15。
3。 Clarivate Analytics Cortellis & Drug Discovery Intelligence， 檢索日期： 2021年8月30日。
4。 藥明康德、閒談Immunology、生物製藥小編、檢驗醫學網、醫麥客、醫學參考報風溼免疫頻道等公開報道。
作者：牽牛花