醫脈通導讀
本項納入89項研究、超過25 000名廣泛性焦慮障礙（GAD）患者的系統綜述及網路meta分析顯示，度洛西汀、普瑞巴林、文拉法辛及艾司西酞普蘭針對GAD的療效顯著優於安慰劑，且可接受度相對較好，或可作為GAD的一線治療藥物。
相比於安慰劑，米氮平、舍曲林、氟西汀、丁螺環酮及阿戈美拉汀同樣有效且耐受性良好，但樣本量相對較小。
相比於安慰劑，喹硫平治療下的漢密爾頓焦慮量表（HAM-A）減分幅度最大，但耐受性較差；帕羅西汀及苯二氮䓬類藥物研究證據充分，療效顯著優於安慰劑，但可接受度不及安慰劑。
就活性藥物的比較而言，一種藥物與安慰劑相比時的表現可在一定程度上反映出其相比於其他藥物的療效及可接受度。
廣泛性焦慮障礙（GAD）在臨床中相當常見，終生患病率約為5。7%，65歲以下及以上個體的12月患病率分別為1。7%和3。4%左右。GAD顯著損害患者的日常活動、心理及社會功能，還常共病軀體疾病（如偏頭痛、胃腸道疾病等）及其他精神障礙（尤其是抑鬱），進一步加重了患者的負擔。
GAD的主要治療手段包括心理治療、藥物治療或兩者聯合，而藥物治療以其治療成本及可及性的優勢，常被視為GAD的治療首選。然而，關於GAD治療藥物的相對療效及耐受性，相關資訊仍較為缺乏；藥廠開展活性對照研究的動機不強，而學術機構又難以承擔臨床研究的高昂成本。此時，基於高質量隨機對照研究的網路meta分析則成為我們瞭解這些藥物相對療效及耐受性的重要途徑。
研究簡介
在這一背景下，倫敦大學學院April Slee及其合作者開展了一項系統綜述及網路meta分析，比較了多種GAD治療藥物相比於安慰劑以及活性藥物之間的相對療效及耐受性，旨在為臨床實踐提供參考。本項研究發表於《柳葉刀》。
簡言之，研究者系統檢索及聯絡了MEDLINE、Web of Science、Cochrane Library、ClinicalTrials。gov、中國知網、萬方、Drugs@FDA及藥廠研究登記處，目標為探討門診成年GAD患者藥物治療的隨機安慰劑或活性藥物對照研究。研究者使用隨機效應網路meta分析對各種活性藥物進行了比較，主要轉歸為（1）抗焦慮療效，以漢密爾頓焦慮量表（HAM-A）總分減分表示；（2）可接受度，以全因研究終止率（停藥率）表示。
圖1 本項網路meta分析所涉及的比較；連線寬度與研究數量成比例，圓圈大小與總樣本量成比例（Slee A， et al。 2019）
研究共涉及22種/類活性藥物，包括阿戈美拉汀、苯二氮䓬類藥物、安非他酮、丁螺環酮、西酞普蘭、度洛西汀、艾司西酞普蘭、氟西汀、羥嗪、丙米嗪、馬普替林、米氮平、奧西普隆、奧匹哌醇、帕羅西汀、普瑞巴林、喹硫平、舍曲林、噻加賓、文拉法辛、維拉唑酮、伏硫西汀（如圖1）。具體研究設計及統計學分析方法詳見研究原文。
研究結果
研究者從1992項題錄中篩選出89項符合入組標準的研究。這些研究發表於1998年1月1日至2016年8月31日之間，共25 441名患者；大部分（82%）研究採用DSM診斷標準，意味著受試者症狀持續至少6個月；研究隨訪時長4-26周不等，中位隨訪時長8周；所有研究均採用HAM-A減分作為主要或次要轉歸，受試者基線HAM-A總分為25分（四分位距 24-27）。
大部分研究採用雙盲設計，由藥廠開展，作為藥物臨床研發的一部分。值得一提的是，有16項研究（18%）主要針對中國人群開展；但作者指出，中國研究的質量趨向偏低（……tended to be lower quality），大部分研究採用開放標籤設計，或未明確闡述盲法設定。
活性藥物 vs. 安慰劑
活性藥物相比於安慰劑的療效（A）及可接受度（B）如圖2。大部分藥物的療效優於安慰劑，且可接受度與安慰劑相當。其中：
圖2 森林圖：22種活性藥物相比於安慰劑的抗焦慮療效（A）及可接受度（B）；上方橫線為置信區間，下方箭頭向左提示活性藥物更優，下方箭頭向右提示安慰劑更優（Slee A， et al。 2019）
▲ 喹硫平的抗焦慮效應量最高（平均差［MD］ –3。60， 95%置信區間［CrI］ –4。83 ~ –2。39），且樣本量較大。然而，使用喹硫平的受試者完成研究的比例顯著低於安慰劑（比值比［OR］ 1。44， 95% CrI 1。16–1。80），提示可接受度較差。
▲ 度洛西汀（MD –3。13， 95% CrI –4。13 ~ –2。13）、普瑞巴林（MD –2。79， 95% CrI –3。69 ~ –1。91）、文拉法辛（MD –2。69， 95% CrI –3。50 ~ –1。89）及艾司西酞普蘭（MD –2。45， 95% CrI –3。27 ~ –1。63）同樣在較大的樣本量中呈現出優於安慰劑的療效，且停藥率不顯著高於安慰劑，提示可接受度理想。
▲ 其他一些常用藥物，如米氮平、舍曲林、氟西汀、丁螺環酮及阿戈美拉汀，相比於安慰劑同樣有效且耐受性良好，但樣本量相對較小，對結果解讀造成了限制。
▲ 帕羅西汀及苯二氮䓬類藥物在GAD患者中得到了廣泛的研究；其療效明確，但使用上述藥物者的停藥率高於安慰劑。
▲ 近年來新出現的藥物中，只有阿戈美拉汀針對GAD的療效優於安慰劑；伏硫西汀（MD –1。45， 95% CrI –3。02 ~ 0。12）及維拉唑酮（MD –1。12， 95% CrI –2。47 ~ 0。24）相比於安慰劑的療效優勢錯失統計學意義，且維拉唑酮的耐受性較差。
活性藥物 vs. 活性藥物
表1 活性藥物的療效及可接受度比較；橫線上方為療效OR值，下方為可接受度OR值（Slee A， et al。 2019）
活性藥物之間的相對療效及可接受度如表1。總體而言，活性藥物與安慰劑相比時的表現可以在一定程度上反映出其相比於其他活性藥物的療效及可接受度。
例如，若一種活性藥物的療效高度優於安慰劑，尤其是樣本量較大時，其療效也更容易優於其他活性藥物；若可接受度不及安慰劑，與其他活性藥物相比時也更容易處於劣勢。
例如，喹硫平（MD –2。83， 95% CrI –4。68 ~ –0。98）、度洛西汀（MD –2。36， 95% CrI –4。08 ~ –0。64）及安非他酮（MD –4。52， 95% CrI –8。15 ~ –0。95）的抗焦慮療效均顯著優於噻加賓，喹硫平顯著優於伏硫西汀（MD –2。49， 95% CrI –4。30 ~ –0。67），HAM-A減分差異均＞0。5分。然而，各亞組藥物之間並無特別顯著的差異。
報告偏倚的風險總體較低。另外，排除中國研究對總體結果影響不大，而馬普替林及米氮平僅在中國研究中得到了探討。
討論
本項研究可能是目前針對GAD藥物治療的規模最大的文獻回顧，共納入了89項研究、超過25 000名患者。結果顯示，度洛西汀、普瑞巴林、文拉法辛及艾司西酞普蘭的療效顯著優於安慰劑，且可接受度較好；米氮平、舍曲林、氟西汀、丁螺環酮及阿戈美拉汀同樣有效且耐受性良好，但樣本量有限；喹硫平組HAM-A減分幅度最大，但耐受性較差，帕羅西汀及苯二氮䓬類藥物同樣如此。
該研究存在某些侷限性，包括入組研究的設定存在差異（如藥廠開展 vs。 非藥廠開展）等。然而，本項研究的結果為臨床實踐帶來了一系列啟示：
▲ 文拉法辛、普瑞巴林、艾司西酞普蘭、度洛西汀（注：原文「討論」部分順序如此）可作為GAD的一線治療藥物。舍曲林、氟西汀及丁螺環酮可作為準一線藥物，但迄今為止相關研究的樣本量較小。
▲ 對於一線藥物未能有效緩解症狀的GAD患者，阿戈美拉汀或可加以考慮。
▲ 基於現有證據，不建議優先選擇伏硫西汀及維拉唑酮治療GAD。
▲ 米氮平針對GAD的療效及可接受度僅在中國有所研究；10項短期研究中，停藥的患者數量較少，但其安全性仍不清楚。2018年《柳葉刀》網路meta分析顯示，米氮平治療抑鬱症時的停藥率與安慰劑相仿，與本項研究結果類似。
▲ 丁螺環酮及羥嗪起效較大部分藥物快，且療效可，對於症狀急性惡化的患者可作為苯二氮䓬的替代藥物。
研究者總結稱，針對GAD，目前已有很多有效且耐受性良好的治療藥物，橫跨SSRI、SNRI等多個種類，而最佳治療藥物可能因人而異。GAD的初始藥物治療失敗，並不意味著應拋棄藥物治療，轉而嘗試其他治療方式。研究者希望，上述分析能夠為治療決策提供幫助。
本項研究未接受資金支援。
文獻索引：Slee A， Nazareth I， Bondaronek P， et al。 Pharmacological treatments for generalised anxiety disorder： a systematic review and network meta-analysis。 Lancet。 2019 Jan 31。 pii： S0140-6736（18）31793-8。 doi： 10。1016/S0140-6736（18）31793-8。 ［Epub ahead of print］