認知功能障礙
是指學習和記憶、語言、執行功能、感知運動功能、複雜注意力和社會認知中的一項或多項受損，在病程某一階段常伴有精神、行為和人格異常，主要包括輕度認知功能障礙（MCI）和痴呆 2 個階段。
糖尿病
是致痴呆發生的危險因素之一，會顯著影響認知功能，其血糖控制不佳可導致認知功能下降，且糖尿病持續時間越長，認知功能越差。那麼降糖藥物是否對認知功能有所改善呢？
1.
糖尿病認知功能障礙
糖尿病認知功能障礙
通常指糖尿病者伴有認知功能的損傷，其根據疾病發生、發展程序或嚴重程度，主要分為無症狀的認知功能減退、MCI 和痴呆期 3 類。
分類：
糖尿病引起的痴呆根據發病機制不同，主要分為 2 種類型即糖尿病相關腦血管損傷引起的認知功能損害，主要為血管性痴呆（VaD），及糖尿病引起的神經退行性病變，主要為阿爾茨海默病（AD）。
機制：
《糖尿病患者認知功能障礙專家共識》（2021 年）（以下簡稱為 2021 年版共識）中指出，目前糖尿病認知功能障礙的機制尚未明確，研究表明，胰島素抵抗在糖尿病認知功能減退發病中起重要作用。
危險因素：
年齡、性別、遺傳因素、心腦血管疾病、血壓、血脂、T2DM、飲食、吸菸、教育水平和體力腦力活動等，糖尿病特徵因素（如胰島素抵抗、慢性高血糖、反覆發作的低血糖、血糖波動、微血管併發症）及糖尿病伴發因素（如肥胖、高血壓、血脂紊亂等）也參與了認知功能減退的發生發展。
2.
降糖藥物對認知功能的影響
降糖藥物可改善高血糖、胰島素抵抗、細胞代謝，並可對抗與胰島素抵抗狀態相關的組織炎症和氧化應激，同時可能對大腦中的細胞代謝有影響，並改善認知能力。
目前降糖藥物主要有 9 大類，包括雙胍類（二甲雙胍）、磺脲類藥物、格列奈類藥物、噻唑烷二酮類（TZDs）藥物、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶 IV（DPP-4）抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白 2（SGLT-2）抑制劑、胰島素及其類似物、胰高糖素樣肽 1（GLP-1）受體激動劑。
那麼，糖尿病認知功能障如何使用降糖藥物呢？
2021 年版共識中指出，不同降糖藥物對認知功能有不同影響：
二甲雙胍、GLP-1 受體激動劑有可能改善認知功能，降低痴呆的發生風險；磺脲類藥物、噻唑烷二酮類（TZDs）藥物、DPP-4 抑制劑、SGLT-2 抑制劑對認知功能的影響尚不明確，其對認知功能可能有保護作用，但臨床研究證據尚不充分，還需進一步的研究來證實。
故在適當的條件下，可考慮優先使用以上有益的降糖藥物對有認知功能障礙的糖尿病者進行血糖控制，同時密切關注認知功能變化情況。
二甲雙胍
非胰島素促泌劑，透過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，推薦作為 T2DM 者控制高血糖的一線用藥和藥物聯合中的基本用藥。
二甲雙胍在認知功能障礙中能發揮神經保護作用，可顯著降低痴呆的發生風險，使工作記憶顯著改善，延緩老年痴呆症發生等。
《二甲雙胍臨床應用專家共識（2018 年版）》（2019 年）指出，二甲雙胍對認知功能的影響目前尚不明確。研究顯示，二甲雙胍可促進新神經元的生長，或對神經系統損傷有修復作用。
《糖尿病患者認知功能障礙專家共識》（2021 年）指出，大部分臨床試驗表明二甲雙胍對糖尿病認知功能障礙的治療有很大潛力，但也有研究報道，長期服用二甲雙胍者痴呆發病率略有增加，考慮與服用二甲雙胍導致維生素 B12 缺乏有關。
注意事項：
單獨使用二甲雙胍不增加低血糖風險，但其與胰島素或胰島素促泌劑聯用可增加發生低血糖的風險。
主要不良反應：
胃腸道反應，從小劑量開始並逐漸加量可減少其反應。緩釋劑型或腸溶劑型有可能減輕其胃腸道反應，且緩釋劑型服藥次數減少。已耐受低劑量二甲雙胍繼續增加劑量不增加胃腸道反應。
長期服用二甲雙胍可引起維生素 B12 水平下降。長期使用者可每年測定 1 次血清維生素 B12 水平，如缺乏適當補充維生素 B12。使用二甲雙胍治療的糖尿病者，尤其是那些伴有貧血或周圍神經病變者，應定期監測維生素 B12 水平。
GLP-1 受體激動劑
腸促胰素類藥物，如貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽、度拉糖肽和洛塞那肽，透過啟用 GLP-1 受體以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，同時增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成，進而發揮降糖作用。
且能延緩胃排空，透過抑制食慾中樞減少進食量，兼具降低體重、血壓和血脂的作用，更適於胰島素抵抗、腹型肥胖的糖尿病者及伴動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危心血管疾病風險的 T2DM 者。
2021 年版共識指出，GLP-1 可透過血腦屏障，且 GLP-1 受體在包括海馬、前額葉、下丘腦、杏仁核在內的與認知相關的中樞神經系統區域有表達，有神經保護作用，可改善 MCI 和 AD 者的葡萄糖代謝和認知功能，可能減少 T2DM 者的認知障礙。
注意事項：
單獨使用 GLP-1 受體激動劑時低糖發生風險極低，，但其與胰島素或胰島素促泌劑聯用可增加發生低血糖的風險。
主要不良反應
：
輕中度的胃腸道反應，如腹瀉、腹脹、噁心、嘔吐、厭食等，多見於治療初期，隨用藥時間的延長，不良反應逐漸減輕。
有延遲胃排空的作用，存在胃腸功能異常者不宜使用。因有胃腸道反應及延緩胃排空作用，需警惕誘發或加重老年糖尿病者營養不良、肌少症及衰弱。因可致胃腸道反應及體重減輕，比較瘦弱者不適合使用。
磺脲類藥物
胰島素促泌劑，如格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲，透過刺激胰島 β 細胞分泌胰島素，增加體內的胰島素水平而降低血糖，降糖效果較強，與藥物有劑量相關效應，也受胰島 β 細胞功能的影響，在 β 細胞功能殆盡時會有繼發性藥物失效，可用於糖尿病的治療。
2021 年版共識指出，磺脲類藥物治療認知功能障礙的效果目前尚無明確結論。
研究顯示，二甲雙胍和磺脲類藥物的聯合治療 8 年可降痴呆風險達 35%。但有研究表明，長期使用磺脲類藥物並不會改變總體上發生 AD 的風險。磺脲類藥物用於糖尿病認知功能障礙尚需更進一步研究。
注意事項：
易致低血糖及體重增加，長效磺脲類藥物更常見。
低血糖易見於老年者和肝腎功能不全者。若服藥劑量與飲食量不匹配，會引發低血糖甚至嚴重低血糖昏迷。
噻唑烷二酮類（TZDs）藥物
胰島素增敏劑，如吡格列酮等，透過增加骨骼肌、肝臟及脂肪組織對胰島素作用的敏感性而發揮降糖作用，研究顯示其有心血管保護作用，可用於存在嚴重胰島素抵抗的糖尿病者的治療。
2021 年版共識指出，TZD 是否可改善糖尿病認知功能障礙尚無定論。
研究顯示，吡格列酮可改善輕度 AD 者認知和頂葉腦血流量，並可能對 AD 早期發揮輕到中度的改善作用，能改善 MCI 者的認知功能。
也有研究顯示，長期使用 TZD 一般不會改變 AD 的發病風險。也有研究證實，TZD 可引起顯著的認知狀態障礙。
注意事項：
單獨使用噻唑烷二酮類（TZDs）藥物不易誘發低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑聯用時可增加低血糖的發生風險。
主要不良反應：
可致體重增加、水腫、骨質疏鬆（骨折）和心力衰竭的風險增加。有充血性心力衰竭、跌倒風險者謹慎使用。有心力衰竭［紐約心臟學會（NYHA）心功能分級 II 級以上］、活動性肝病或氨基轉移酶升高超過正常上限 2。5 倍、嚴重骨質疏鬆和有骨折病史者禁用。
SGLT-2 抑制劑
如達格列淨、恩格列淨、卡格列淨和艾託格列淨，透過抑制近端腎小管 SGLT-2 的活性而增加尿葡萄糖排洩，達降糖作用，同時增加水鈉和尿酸的排出，並減少內臟脂肪（對骨骼肌影響小），減輕體重和降低血壓，可單用或聯合其他降糖藥物治療成人 T2DM。
2021 年版共識指出，目前還無使用 SGLT-2 抑制劑治療 AD 的臨床試驗。
注意事項：
SGLT-2 抑制劑單獨使用時不增加低血糖發生的風險，但其聯合胰島素或胰島素促泌劑時，可增加低血糖的發生風險。
常見不良反應
：
泌尿生殖系統感染、血容量減少等，罕見糖尿病酮症酸中毒（DKA，主要發生在 1 型糖尿病和自身胰島素分泌缺乏的 2 型糖尿病者）。DKA 可發生在血糖輕度升高或正常時，多存在 DKA 誘發因素或屬於 DKA 高危人群，如懷疑 DKA，應停藥。
其他不良反應有急性腎損傷（罕見）和骨折風險（罕見），初用藥時注意避免直立性低血壓和脫水。
DPP-4 抑制劑
腸促胰素類藥物，如西格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿格列汀、利格列汀，透過抑制 DPP-4 酶活性，提高內源性 GLP-1 水平，葡萄糖濃度依賴性地促進內源性胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，而降低血糖，降糖療效略弱於 SGLT-2 抑制劑，可用於糖尿病的治療。
《糖尿病患者認知功能障礙專家共識》（2021 年）中指出，DPP-4 抑制劑與糖尿病認知功能障礙的關係尚無相關臨床研究。
《中國老年 2 型糖尿病診療措施專家共識（2018 年版）》（2018 年）中指出，DPP-4 抑制劑可用於老年者，甚至伴有輕度認知障礙的老年者均有較多獲益。
注意事項：
單獨使用 DPP-4 抑制劑時不增加發生低血糖的風險，但其聯合胰島素或胰島素促泌劑時，可增加低血糖的發生風險。
主要不良反應
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鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等，少見不良反應有血管神經性水腫、超敏反應、肝酶升高、腹瀉、咳嗽、淋巴細胞絕對計數降低。
不推薦在有胰腺炎病史者中使用，若在使用過程中出現疑似胰腺炎的症狀，建議停用。沙格列汀會增加因心力衰竭住院的風險。維格列汀禁用於肝功能異常（氨基轉移酶超過正常值上限 3 倍或持續升高）者。
✩ 以上僅供醫療衛生等專業人士參考
策劃 | 戴冬君
題圖 | 站酷海洛
參考文獻（上下滑動檢視）
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