1968年，美國《新英格蘭醫學雜誌》上發表的一封署名為Robert HoMan Kwok的讀者來信，其自稱去中餐館吃飯後會出現短暫的肢體麻木、全身無力、心悸等症狀，將其稱為“中國餐館綜合徵（Chinese restaurant syndrome，CRS）”。此症狀逐漸成為大眾焦點，新的症狀不斷被發現且被認為與之相關，包括頭痛、臉部或其它部位潮紅、流汗和口部等症狀，嚴重時可引起喉嚨腫脹、胸口疼痛、心悸和呼吸急促等。一般認為此類症狀與味精（穀氨酸鈉，MSG）有關，但後續研究卻未發現相關性，且並非中國菜所特有，於是更名為味精相關症狀複合體（MSG symptom complex）。
作者：Tsai
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味精（MSG）在過去幾年來一直被認為是存在爭議的調味品，甚至“談虎色變”。作為我們餐桌的美味來源，MSG其實就存在於日常生活中，而過量食用可能造成的不良反應也的確值得警惕。其中在MSG綜合徵中，頭痛以及相關的自主神經系統症狀是神經科需要關注的問題。本文從MSG的發展歷史出發，重點介紹MSG綜合徵的神經系統表現，以及診治重點。
MSG與鮮味
味精，學名稱為穀氨酸鈉（MSG），是一種廣泛使用的增味劑，源自L-穀氨酸，是一種天然存在於各種食品中的氨基酸。MSG具有特殊的鮮味，約在一百年前被日本學者確定為除甜、酸、鹹、苦之外的第五種基本味道。MSG存在於高蛋白食品中，如肉或魚，也存在於某些型別的乳酪（羊乳乾酪和巴馬乾酪）或蔬菜（西紅柿、蘑菇、西蘭花）中。此外，鮮味還可以增強整體風味強度並改善食物的適口性，主要與鮮味分子的濃度和食物基質有關。
此外，其他成熟的鮮味物質包括肌苷5‘-單磷酸（IMP）和鳥苷5’-單磷酸（GMP）。此兩者既存在於天然物質中，也可以作為某些食品的新增劑，如加工肉類、罐裝蔬菜、湯、醬汁、乾肉湯塊和鹹味小吃；IMP還可用作增味劑以增強MSG的鮮味。而與MSG相比，L-穀氨酸本身及其二鈉鹽類似物具有溫和鮮味，但會因某些化學變化如酯化或醯胺形成而減弱，只有穀氨酸的酸性類似物，如L-天冬氨酸、L-高半胱氨酸和琥珀酸才具有一定的鮮味效果。
IMP和GMP本身具有鮮味作用，產生類似於MSG的反應。然而，由IMP攝取和訊號的中樞神經整合觸發的途徑未完全明確。G蛋白偶聯的味覺受體TIR1/TIR3和穀氨酸受體1，主要存在於口腔和胃腸道，但也存在於胰腺、肝臟、脂肪組織、骨骼肌和下丘腦，證明被啟用。此外L-穀氨酸，由5‘-核糖核苷酸組成。5’-單磷酸核苷酸可增強味覺受體細胞和皮層中的穀氨酸作用，因為IMP和GMP的存在會增加穀氨酸對TIR1/TIR3的啟用。而GMP在增強MSG刺激方面比IMP強2。3倍。除了MSG的鮮味敏感性增強外，5‘-核糖核苷酸增加了甜味和鹹味的感覺，同時減少酸味和苦味。
此外，氯化鈉（NaCl）也可以增強MSG的適口性，NaCl可增加食物的氣味和風味。而鈉（Na+）攝入量過高可升高血壓，≥85%的Na+以食鹽的形式被消耗。MSG不會顯著增加Na+的總含量，因IC可用於替代NaCl作為低鈉增味劑，有助於調節食物消耗和能量攝入，改善營養習慣。此外，與補充NaCl的膳食相比，服用MSG對餐後血糖、胰島素、胰高血糖素樣肽（GLP）-1和生長素釋放肽無明顯影響。
MSG很危險？
目前許多加工食品中都添加了MSG，在歐洲工業化國家每人每日平均攝入量約為0。3-1。0g。既往糧農組織/世衛組織食品新增劑聯合專家委員會（JECFA）、美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲食品安全協會（EFSA）認為MSG是一種公認安全（GRAS）的物質。而GRAS的納入標準主要是針對1958年之前的符合廣泛用於食品，或者根據其估計的膳食攝入量透過科學毒理學報告安全性。因此，歐洲食品安全域性在2006年制定了幾種食品新增劑的可接受每日攝入量（ADI），同時評估了其未觀察到的不良影響水平（no-observed-adverse-effectlevel，NOAEL），並於2017年重新評估後得到MSG的ADI和NOAEL分別為30mg/kg和3200mg/kg。但同時，EFSA發現該ADI超過了所有人群的水平，提示潛在的安全性風險。
每個人都會出現MSG綜合徵嗎？
MSG的症狀及嚴重程度因人而異，具有個體特異性（敏感性）。但此敏感性具有主觀性，無客觀評估依據。據報道，在一般人群中，MSG的敏感性
表1 穀氨酸鈉相關不良反應報道
注：CRS，中國餐館綜合徵；MSG，穀氨酸鈉綜合徵。
MSG的病理生理機制以及神經系統的影響
目前認為穀氨酸具有多種生理功能：腸細胞產生能量的主要底物、蛋白質代謝的中間物質、重要代謝物如谷胱甘肽或N-乙醯穀氨酸的前體，也是中樞神經系統（CNS）興奮性神經遞質。穀氨酸經口攝入後在小腸的腸細胞內發生氧化，進一步轉化為其他氨基酸或用作合成不同生物活性化合物的前體，部分被腸道谷氨醯胺酶活性的谷氨醯胺分解代謝。食用MSG導致齧齒動物的胰島素抵抗和葡萄糖耐量降低，並增加食物的適口性和干擾瘦素介導的下丘腦訊號級聯反應來破壞能量平衡，從而可能導致肥胖。
此外，MSG作用於穀氨酸受體並釋放神經遞質，這些神經遞質在正常生理和病理過程中起著至關重要的作用。穀氨酸受體具有三組代謝型受體（mGluR）和四類離子型受體（NMDA、AMPA、δ和kainite受體），均位於中樞神經系統中，尤其是下丘腦、海馬和杏仁核中，並控制自主神經和代謝活動。動物和人類研究的結果表明，即使是最低劑量的MSG也有毒性作用。MSG攝入量為0。3-1。0g/d的劑量可能會破壞神經元，並可能產生不利影響。CNS穀氨酸濃度的增加與腦損傷有關，如癲癇持續狀態、腦缺血或外傷，以及亨廷頓舞蹈病的慢性神經變性。
基於臨床前研究發現，MSG可造成多種神經系統功能改變：
攻擊性增加：
可能是由於穀氨酸通路過度啟用、γ-氨基丁酸（GABA）水平降低有關；
運動度下降：
可能與自由基引起的多巴胺能神經變性有關；
抗氧化防禦穩態改變：
繼發於神經元膜完整性和功能的喪失，對幾種離子的非特異性滲透性增加、細胞內代謝過程病理性改變。
MSG口服和皮下給藥可造成海馬形態和功能改變。包括降低環AMP活化蛋白激酶（AMPK）活性、升高凋亡介質Fas配體水平，上調促凋亡Bax（Bcl-2相關X）蛋白；還可改變海馬神經元組織學的改變或大腦和小腦的神經元損傷。
圖1 MSG毒性介導的相關疾病
MSG與疼痛
在CRS的神經科相關主訴中，疼痛（主要是頭痛）最為常見，而MSG的使用可能與疼痛相關疾病之間存在可能聯絡。
頭痛與偏頭痛
目前有研究認為MSG可增強頭痛和偏頭痛，但缺乏強有力的臨床證據。在與食物一起服用MSG的研究中，在1。5-3g的劑量下未觀察到顯著差異。其他研究發現，健康受試者口服75-150mg/kg的MSG會導致頭痛和顱骨膜壓痛的主訴顯著增加，並伴收縮壓升高，但無肌肉疼痛或機械敏感性的強烈變化；而使用2。5-5。0g MSG的研究也報告了頭痛發生率增加。值得注意的是，此類研究樣本量較小，很難將結果外推到一般人群並確定超出味覺閾值的劑量，從而影響“盲法”研究設計，不能排除潛在的其他食物分子引起頭痛的可能。目前MSG相關頭痛的研究總結見表2。
表2 MSG對頭痛影響的臨床研究
肌筋膜顳下頜關節疾病
除頭痛外，MSG還被認為與肌筋膜顳下頜關節疾病（TMD）有關。研究發現，TMD患者單次服用MSG（口服150mg/kg）會導致咬肌間質穀氨酸濃度增加，顯著增加自發性疼痛的強度。
纖維肌痛綜合徵
MSG還有可能加劇纖維肌痛。一項纖維肌痛問卷研究發現，連續3天服用5gMSG可導致纖維肌痛嚴重程度惡化。然而在一項招募了72名TMD女性患者的試驗中，服用MSG和不含阿斯巴甜的膳食未改善纖維肌痛症狀。
MSG與短暫性眩暈
短暫性眩暈在神經科較為普遍，病因複雜。曾有病歷報道，一名53歲男性，在攝入中國辣香腸30分鐘後出現嚴重、位置獨立的眩暈，無聽力受損，無影像學及電解質異常，排除腦血管病、腫瘤或炎症、梅尼埃病等，1小時內自行恢復，無後遺症。MSG可與不同的分子靶標結合，包括δ1和δ2穀氨酸受體，而在Corti器官中發現高密度的δ1穀氨酸受體，其表達僅限於內毛細胞，表明在毛細胞神經傳遞中具有功能作用，提示MSG對前庭系統的直接影響。但目前缺乏確切證據。
總結
MSG作為一種風味增強劑，為我們帶來美味的同時也帶來了潛在的毒性可能。雖然CRS的定位有偏頗，但不得不承認的是，中餐食物容易重油重鹽，伴隨著重“味精”，尤其是空腹禁食者容易出現“不適”症狀，作為神經科醫生，過量攝入MSG可為相關疾病的診斷提供思路。
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