▎藥明康德內容團隊編輯
今日，Adaptimmune Therapeutics公司宣佈，該公司與羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司達成研發合作和許可協議。將聯合開發治療多種癌症的同種異體細胞療法。
Adaptimmune公司將負責利用誘導多能幹細胞（iPSC）衍生同種異體細胞技術平臺來生成T細胞，基因泰克公司將負責設計T細胞受體（TCR）。雙方將聯合開發靶向5種癌症相關靶點的同種異體T細胞療法，以及個體化同種異體T細胞療法
。
根據協議，Adaptimmune公司將獲得1。5億美元的前期付款，並且有可能獲得超過30億美元的研發、監管和推廣裡程碑付款。
使用iPSC生成自然殺傷（NK）細胞，T細胞和巨噬細胞近年來成為細胞療法開發領域的一個熱點
，多家初創公司在近日獲得投資或者達成合作協議，羅氏在這一領域的佈局也體現了它對iPSC生成的細胞療法的關注。那麼它與使用原代細胞生成的細胞療法相比，有什麼不同之處？
iPSC生成細胞療法的優勢
目前已經有多款CAR-T療法獲得監管批准，治療不同血液癌症患者。然而，
目前獲批的CAR-T療法在廣泛應用方面還受到一些因素的限制。
它們都需要從患者體內分離T細胞，在體外進行基因工程改造，再輸回到患者體內。這一製造過程不但週期較長，可能延誤對患者的治療，而且有些患者可能由於健康原因或者接受的療法，導致T細胞的數量和質量達不到生產療法的標準，導致他們無法從這類療法中獲益。
圖片來源：123RF
從健康供體中獲取T細胞進行基因工程改造，生成同種異體的T細胞療法是解決自體T細胞療法侷限的一個策略。
它可以提前製造並且冰凍儲存，從而為患者提供了一種“即用型”細胞療法。不過同種異體的T細胞療法需要解決免疫排斥的問題，包括因為輸入的T細胞攻擊宿主導致的移植物抗宿主病（GvHD）和宿主免疫系統對輸入的異體細胞的免疫排斥。
透過對同種異體細胞進行基因編輯敲除內源性T細胞受體，以及利用進一步的基因工程改造改善T細胞的健康水平和對免疫抑制環境的耐受能力，可以改進同種異體細胞療法的永續性和療效。然而
原代淋巴細胞具有有限的增殖能力，因此接受基因編輯的次數有限，多次基因編輯也會顯著影響細胞療法的產量。
▲從血液細胞生成iPSC，然後製造細胞療法的過程（圖片來源：參考資料［3］）
iPSC的特徵在於它可以像胚胎幹細胞一樣幾乎無限制的增殖，而且可以成功地被分化為淋巴細胞，從而為生產T細胞，
NK細胞等細胞療法提供了一個可再生的細胞來源。這一特徵解決了原代細胞來源有限，擴增程度有限的挑戰。
此外，
iPSC細胞在體外易於接受基因工程改造，這讓它們有潛力可以接受多輪的基因編輯，轉基因匯入等基因工程最佳化步驟，從而增強它們的效力、永續性和應用範圍。
相比之下，原代細胞接受多輪基因工程改造的潛力有限。
細胞療法的安全性非常重要，對淋巴細胞的基因編輯可能產生“脫靶”效應，需要在完成基因編輯之後對生產的細胞進行嚴格的安全性檢查。iPSC由於具有無限的增殖能力，可以在完成多重基因工程改造和嚴格的安全性檢查之後生成主細胞系（master cell line）。這種
主細胞系提供了一種穩定並且安全的細胞來源，可以隨時分化生成已經攜帶所有基因工程改造，具有所需特徵的細胞療法。
最後，影響T細胞療法永續性的一個重要因素是T細胞的健康，原代T細胞可能由於患者的身體狀況或者因為體外的過度增殖和分化而出現“耗竭”的狀態，這些T細胞的抗癌能力會大幅度減弱。而
使用iPSC生成T細胞有潛力透過對T細胞分化過程的控制，生成具有幹細胞特徵，具有更強永續性的T細胞。
圖片來源：123RF
iPSC生成細胞療法的挑戰
使用iPSC生成細胞療法在具有上述優勢以外，也面對著獨特的挑戰。其中，
能夠在臨床應用需要克服的重要挑戰之一是確立符合臨床使用要求的有效細胞分化策略。
雖然在基礎科學研究中，已經有多項實驗報道可以將iPSC成功分化為T細胞和NK細胞。然而很多分化方案步驟較多，並且需要使用來源於小鼠的培養成分或者輔助細胞，這類分化方式不能夠在臨床用於人類。而且，iPSC的分化策略直接影響到最後生成的T細胞或者NK細胞的表型是否與人體中自然產生的細胞相同。
此外，對iPSC分化產生的細胞的安全性檢查仍然十分重要。因為
iPSC細胞具有無限增殖的潛力，如果未分化的iPSC細胞被輸入到患者體內，可能具有產生腫瘤的潛力。因此，需要設定安全檢查或者基因工程改造策略，將這一風險最小化。
多家新銳公司整裝待發
近幾年來，隨著iPSC細胞分化成為淋巴細胞方案的不斷改進，多家新銳公司致力於利用iPSC細胞生成細胞療法。
在抗癌領域，目前這一領域的主要開發方向為iPSC生成的NK細胞療法和T細胞療法。
▲部分致力於開發iPSC生成細胞療法的公司（資訊來源：公開資料，藥明康德內容團隊製圖）
從iPSC細胞分化生成NK細胞，與生成T細胞相比更為容易，分化方案也更為成熟。
另一方面，
異體的NK細胞不會產生移植物抗宿主病，因此具有更好的安全性
。而異體T細胞由於表達內源性TCR，通常需要經過基因編輯敲除內源性TCR提高它們的安全性。在生成T細胞以外，使用iPSC細胞生成NK細胞也是多家公司開發的方向。
在這些公司中，Fate Therapeutics公司已經有多款iPSC-NK細胞和iPSC-CAR-NK細胞候選療法進入臨床試驗並且獲得早期臨床試驗結果，在今年8月，該公司也完成首個iPSC-CAR-T細胞療法的首例患者給藥。
羅氏今天的合作以外，其它醫藥公司也已經透過與致力於研發iPSC生成細胞療法的公司和機構合作，佈局這一領域。
例如，武田（Takeda）公司就在與京都大學（Kyoto University）的山中伸彌教授等多位幹細胞領域的專家合作，開發基於iPSC技術的細胞療法。吉利德科學旗下的Kite公司近日也與Shoreline Biosciences合作，開發基於iPSC的NK細胞療法。Fate Therapeutics公司也與楊森公司達成合作，共同開發CAR-NK和CAR-T療法。
我們期待在資本的助力下，隨著iPSC和細胞療法技術的不斷進步，基於iPSC的細胞療法能夠為患者帶來更有效、更便捷的治療選擇。
參考資料：
［1］ Adaptimmune Enters into a Strategic Collaboration with Genentech to Research， Develop， and Commercialize Cancer-targeted Allogeneic T-cell Therapies。 Retrieved September 7， 2021， from https：//www。adaptimmune。com/investors-and-media/news-events/press-releases/detail/197/adaptimmune-enters-into-a-strategic-collaboration-with
［2］ Adaptimmune Corporate Presentation。 Retrieved September 7， 2021， from https：//d1io3yog0oux5。cloudfront。net/_6ef0335d524831866fffec5c2a965dcc/adaptimmune/db/249/3267/pdf/Corporate+Deck_June+2021+updated%281%29。pdf
［4］ Fate Therapeutics Corporate Presentation。 Retrieved September 7， 2021， from https：//ir。fatetherapeutics。com/static-files/726ecee3-28ab-4276-a7dd-885544972a16
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。