引言
支氣管哮喘是呼吸系統常見病、多發病，但氣喘、哮鳴音並非哮喘獨有，臨床表現為哮喘樣發作的疾病很多，不乏誤診並導致嚴重後果的病例。本案例中，患者雖然反覆發作咳嗽、氣喘，且發作時也可聞及呼氣相哮鳴音，休息時亦可自行緩解，但是患者在疾病發作時亦有不符合哮喘的蛛絲馬跡。本案首先提示我們應關注哪些表現與危重症哮喘的表現不同？而臨床醫師平日閱片更多關注的是肺部病變，疏忽氣道病變也是誤診的關鍵因素。此外要重點關注的是患者的三份肺功能報告。比如：最大呼氣流量-容積曲線（F-V曲線）呼氣環下降較為平坦，峰流速亦明顯下降，吸氣環亦較平坦，吸氣環和呼氣環均存在鋸齒樣改變，應考慮患者存在大氣道阻塞，且用力吸氣與呼氣時均存在氣流抖動現象，這與哮喘患者的F-V曲線形態不符合，這也要求臨床醫師在解讀肺功能報告時除了關注數值外，還要關注F-V曲線的形態……諸多的慣性思維都有可能導致誤診，應作為教訓看待。
患者9年內反覆咳嗽、氣喘輾轉多地就醫，以「受涼」為提示點，接受「哮喘」治療……
本案患者是一位40歲的男性工程管理人員，主訴
「反覆咳嗽、氣喘9年，加重2年」
來我院就診。9年前（2012年），患者在一次出差途中受涼後出現咳嗽症狀，咳少量白色泡沫痰，有咽部疼痛，自覺言語吃力，聲音變小，並且
隨行工作人員幾乎不能聽見其說話聲音
。當時，患者還有活動後氣喘的表現，自述活動耐力明顯下降。於當地醫院就診，予對症「抗感染、平喘」治療後好轉。但是此後，患者每年均有「感冒」後類似的情況，每年發作一至兩次，對症處理及休息後都可自行緩解。
2017年，患者再次發作後就診於浙江寧波某醫院，被當地醫院診斷為
「哮喘」
，遂予患者吸入「布地奈德福莫特羅吸入粉劑160ug/4。5μg」治療。規律吸入後仍間斷出現咳嗽、氣喘症狀。
2019年2月，患者在北京出差時再次受涼，出現咳嗽、氣喘加重，就診於北京某三甲醫院。當時查肺功能提示：
中度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陽性
（圖1）。
圖1：北京某三甲醫院肺功能檢查，提示中度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陽性。
當時的血常規情況為：WBC：4。89^109/Lm，N：38。4%，EO：4。1%。總IgE：41。5IU/ml。過敏源：吸入組塵蟎、黴菌、蟑螂、艾蒿、狗毛等均陰性。予患者靜脈使用「甲潑尼龍琥珀酸鈉」3天，後改為「醋酸潑尼松龍片」口服半月，患者自覺咳嗽、氣喘明顯緩解，後改為「布地奈德福莫特羅吸入粉劑160ug/4。5μg」聯合「噻託溴銨吸入粉劑」吸入治療，但患者自覺此後咳嗽、氣喘症狀仍頻繁發作。
2020年7月，患者就診於上海某醫院查肺功能提示：中度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗可疑陽性（圖2）。
圖2：上海某醫院肺功能：中度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗可疑陽性。
胸部CT平掃報告示：雙肺未見明顯活動性病變（圖3），囑患者繼續吸入「布地奈德福莫特羅吸入粉劑160ug/4。5μg」聯合「噻託溴銨吸入粉劑」治療。
圖3：上海市某醫院胸部CT平掃，雙肺未見明顯活動性病變。
同年10月，患者再次咳嗽、氣喘加重，於上海市某醫院住院治療，住院期間給予靜滴「甲潑尼龍琥珀酸鈉」，霧化「吸入用布地奈德混懸液」等治療後患者咳喘症狀明顯緩解，遂出院。出院後仍規律吸入「布地奈德福莫特羅吸入粉劑160ug/4。5μg」聯合「噻託溴銨吸入粉劑」。此後，患者仍有間斷咳嗽、氣喘。為進一步診治至復旦大學附屬中山醫院就診。
既往史、個人史、家族史：
自述無特殊。
過敏史：
有青黴素過敏史。
查體情況為：
T36。5℃，P 82次/分，R 18次/分，BP 124/72mmHg。雙肺呼吸音清，可聞及呼氣相哮鳴音，心率82次/分，律齊。腹部查體未見明顯異常。雙下肢無水腫。
輔助檢查情況為：
血常規：WBC 10。92×109/L，N 64。7%，EO 0。2%，Hb 152g/L，PLT 183×109/L。ESR：6mm/H。PCT：0。05ng/ml。IgE：30IU/ml。
查自身抗體情況為：
抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核小體抗體、抗心磷脂抗體IgA、抗心磷脂抗體IgG、抗心磷脂抗體IgM、抗RNP抗體、抗Sm抗體、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗SCL-70抗體、抗JO-1抗體、抗PM-Scl抗體、抗著絲點抗體、抗PCNA抗體、抗組蛋白抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗核小體抗體、抗線粒體M2亞抗體、P-ANCA、C-ANCA、蛋白酶3、髓過氧化物酶均陰性。腫瘤標誌物CEA、尿常規、大便常規、肝腎功、電解質、心肌損傷標誌物等均未見異常。
心電圖：
竇性心律，正常心電圖。心臟彩超：靜息狀態下超聲心動圖未見異常。
肺功能提示為：
輕度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陰性（圖4）。
圖4：復旦大學附屬中山醫院肺功能報告：輕度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陰性。
追查反覆咳嗽、氣喘原因，是難治性哮喘嗎？……患者2009年曾有右耳拉扯後紅腫、疼痛的病史及其他特殊改變，是否為病因關鍵？
根據已掌握的這些情況進行病因探尋：
患者的反覆咳嗽、氣喘原因到底是什麼？會不會是難治性哮喘？
關於難治性支氣管哮喘，根據支氣管哮喘防治指南（2020年版）診斷標準，該患者存在可變的呼吸道症狀和體徵以及可變氣流受限的客觀檢查指標，因此在目前，首先要考慮支氣管哮喘。再結合GINA難治性哮喘標準（保證用藥依從性的基礎上，除外誘發、加重因素和其他疾病情況下，採用第4級治療方案（即≥2種控制性藥物）治療，仍不能達到理想控制的哮喘），我們高度懷疑患者為難治性哮喘，但還需要排除其他疾病所引起的咳嗽及氣喘。
我團隊結合現有的輔助檢查結果，分析咳嗽、氣喘原因如下：
1
心臟疾病
常見引起咳嗽、氣喘的心臟疾病包含各種原因導致的心功能不全，特別是左心功能不全尤為明顯，該患者為中年男性，心臟超聲未見明顯異常，目前心臟疾病引起的咳喘可能性不大。
2
上氣道疾病
包括上氣道腫瘤性病變以及聲門功能障礙，多表現為吸氣相哮鳴音為主，該患者曾有一過性發聲困難，考慮患者此後未再發類似情況，目前上氣道疾病引起患者反覆咳喘可能性不大，必要時亦可進一步完善喉鏡檢查明確。
3
各種氣道病變包括佔位性病變、
支氣管內膜結核等
該類疾病通常有侷限性哮鳴音，咳喘症狀一般持續存在，胸部CT檢查常有漏診，該患者呈反覆受涼後引起咳嗽、氣喘，非持續性，與此不符，可進一步完善支氣管鏡等檢查除外。
鑑於患者反覆咳嗽、氣喘病史較長，我們詳細追問、補充了病史。患者自述2009年曾有右耳拉扯後紅腫、疼痛的病史。當時還曾於當地五官科醫院就診，考慮為
「右耳軟骨炎」
，給予「地塞米松」口服1周後好轉，自行停藥後反覆紅腫、疼痛。後又曾至某耳鼻喉專科醫院就診，醫院建議患者整形治療，但患者未進一步治療。
此後，患者發現自己的雙側耳廓塌陷，家屬也發現患者的耳道較小。同時，2020年2月，患者自述「感冒」後出現鼻涕較多，並逐漸出現鼻樑塌陷的現象，但患者均未重視，也沒有進一步治療。
氣管、支氣管多發發鈣化，雙側支氣管變扁，耳廓、鼻軟骨塌陷，左甲狀腺軟骨塌陷……多改變指向一種疾病，MDT聯合會診助診斷
此時，我們的關注點放在：該患者反覆咳嗽、氣喘的病因是否與軟骨塌陷有關？
進一步完善相關檢查。患者頭顱、頸胸3D-CT提示：氣管、支氣管多發鈣化，雙側支氣管變扁（圖5C），耳廓、鼻軟骨（圖5A、B）塌陷，左甲狀腺軟骨塌陷。附患者左耳（圖5D）、右耳（圖5E）、鼻部（圖5F）實拍圖片。
患者參加呼吸與危重症醫學科、風溼免疫科MDT聯合會診，考慮為
複發性多軟骨炎
。
圖5：頭顱、頸胸3DCT提示：氣管、支氣管多發鈣化，雙側支氣管變扁平（C），耳廓、鼻軟骨塌陷（A、B），左甲狀腺軟骨塌陷。患者左耳（D）、右耳（E）、鼻部（F）實拍圖片。
至此，診斷明確為
複發性多軟骨炎（雙側支氣管、雙側耳廓、鼻軟骨、左甲狀腺軟骨）
。經多學科討論考慮患者為複發性多軟骨炎後，給予以下方案治療：甲氨蝶呤7。5mg 每週兩次口服，醋酸潑尼松龍片40mg 每天一次口服（每月減5mg），同時給予抑酸、護胃，補鈣治療。目前醋酸潑尼松龍片已減量至20mg 每天一次口服治療中。患者自覺近期未再發作咳嗽、氣喘。
複發性多軟骨炎是一種什麼疾病？
複發性多軟骨炎（relapsing polychondritis， RPC）是一種全身炎症性、退行性病變，可損害軟骨、特殊感覺器官以及心血管、腎臟和神經系統的結構及功能完整性。臨床表現在患者起病時和整個病程中均不相同，在嚴重程度和持續時間方面也不同。耳部受累是最常見的特徵，但其他器官也可受累，包括肋軟骨、眼、鼻、氣道、心臟、血管系統、面板、關節、腎臟和神經系統。還可能出現非特異性全身症狀，例如乏力、不適和不明原因的發熱。
診斷標準目前主要採用McAdam標準。（McAdam標準）要求存在3個或3個以上的下列臨床特徵：1）雙側耳軟骨炎；2）非侵蝕性、血清學陰性的炎性多關節炎；3）鼻軟骨炎；4）眼部炎症（結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、表層鞏膜炎、葡萄膜炎）；5）呼吸道軟骨炎（喉和或氣管軟骨）；6）耳蝸和或前庭功能障礙（感覺神經性聽力損失、耳鳴和或眩暈）。除非臨床診斷十分明確，否則除了臨床標準以外還需要組織學活檢（耳、鼻、呼吸道）結果相符。
治療上，目前尚無統一的治療指南，主要根據疾病活動情況和器官受累程度進行經驗性治療。1）症狀輕微的患者通常使用NSAIDs 、氨苯碸、秋水仙鹼或小劑量潑尼松治療。氨苯碸不良反應較多，且療效不確切。2）症狀嚴重者，如氣道損害，可能需要大劑量潑尼松（1 mg · kg-1· d-1）），甚至靜脈滴注甲潑尼龍1 g/d衝擊治療；劑量逐漸減至防止復發的最低劑量。3）在臨床緩解期是否繼續使用激素治療，目前尚不明確。4）免疫抑制劑主要用於激素抵抗，不能耐受或停用激素後復發的患者，主要包括甲氨蝶呤、環磷醯胺、硫唑嘌呤、環孢素A及嗎替麥考酚酯等。4）血漿置換也可用作輔助治療。
本案我們的經驗和總結是：
1、支氣管哮喘是呼吸系統常見病、多發病，但氣喘、哮鳴音並非哮喘獨有，臨床表現為哮喘樣發作的疾病很多，不乏誤診並導致嚴重後果的病例。本例患者雖然反覆發作咳嗽、氣喘，且發作時也可聞及呼氣相哮鳴音，休息時亦可自行緩解，但是患者在疾病發作時亦有不符合哮喘的蛛絲馬跡。例如患者訴有發音困難，表現為陪同人員不能聽見患者說話聲音，這主要表現為氣道軟骨塌陷、閉塞導致發音障礙，這和危重症哮喘言語不能連續是不同表現。
2、仔細閱讀患者外院胸部CT，肺窗示兩肺未見明顯活動性病變，縱隔窗發現患者氣管直徑變小，氣管軟骨環鈣化，兩側支氣管管腔亦明顯變窄，考慮患者存在大氣道狹窄，這可能和臨床醫師平日閱片更多關注肺部病變，而疏忽氣道病變有關。
3、結合患者的病情我們再次閱讀患者三份肺功能報告，該患者最大呼氣流量-容積曲線（F-V曲線）呼氣環下降較為平坦，峰流速亦明顯下降，吸氣環亦較平坦，吸氣環和呼氣環均存在鋸齒樣改變，考慮患者存在大氣道阻塞，且用力吸氣與呼氣時均存在氣流抖動現象，這與哮喘患者的F-V曲線形態不符合，這也要求臨床醫師解讀肺功能報告時除了關注數值外，還有關注F-V曲線的形態。
4、患者臨床症狀在使用全身糖皮質激素後可緩解，停藥後反覆，結合患者肺功能報告存在大氣道阻塞，應考慮到激素敏感性大氣道疾病，自身免疫系統疾病高度疑似。
5、誤診除了和臨床醫師慣性思維有關外，還和該病屬於罕見疾病有關，臨床上很多醫生對其認識不足。臨床上當哮喘常規治療效果不佳時，應當重新審視疾病的診斷，重視與相關疾病的鑑別，尤其是與症狀相似疾病的鑑別，在治療效果欠佳的時候需多問幾個為什麼，避免隨意診斷難治性哮喘。
專家介紹
宋元林
復旦大學附屬中山醫院呼吸與危重醫學科主任，博士生導師。上海市教委特聘教授，東方學者，上海市呼吸病學會候任主任委員，上海市呼吸病研究所副所長，中華醫學會呼吸分會常務委員，亞太呼吸病學會感染學組組長。Respirology副主編，Clinical Respiratory Journal 副主編， Am J Physiology-lung 編委。
金美玲
主任醫師，博士生導師；復旦大學附屬中山醫院呼吸與危重醫學科氣道疾病亞專科主任，肺功能室主任；目前學術任職有中國醫師協會變態反應分會副會長；中國罕見病聯盟呼吸病學分會副主委；上海醫學會呼吸分會哮喘學組副組長；上海醫師協會變態反應分會副會長；中國醫師協會呼吸醫師分會哮喘與變態反應工作委員會委員；中國醫藥教育協會慢性氣道疾病分會常委；上海醫師協會整合醫學分會委員等；承擔國家及省部級科研專案十多項；以第一或通訊作者發表論文100餘篇，指導碩士及博士研究生20餘名；榮獲第三屆上海醫師協會「仁心醫者」傑出專科醫師獎。
杜開鋒
復旦大學附屬閔行醫院呼吸與危重症醫學科主治醫師；復旦大學附屬中山醫院呼吸與危重症醫學科PCCM三年級學員。
本文完
採寫編輯：冬雪凝；排版：Jerry
關注我們