一項新的研究為下一代治療學的發展鋪平了道路。艱難梭菌感染（CDI）是發達國家醫療保健獲得性胃腸道感染和死亡的最常見原因。
今日發表於自然通訊，該研究揭示了第一個三維結構艱難梭菌B毒素（TcdB）與人受體硫痠軟骨素蛋白多糖4（CSPG 4）的複合物。這項研究由資深作者金榮生博士、加州大學歐文分校生理學和生物物理系教授金榮生和哈佛醫學院副教授董敏共同領導。
“TcdB是兩個同源的其中之一。艱難梭菌外毒素，這是主要的毒力因子導致艱難梭菌“感染，”金解釋說，“單靠TcdB就能引起人類CDI相關的全譜疾病。”
以前的研究已經確定CSPG 4是TcdB的一種潛在受體，但其病理生理相關性和分子細節尚不清楚。這項新研究的結果揭示了一個包含TcdB和CSPG 4的獨特的結合位點，並且表明CSPG 4結合殘基在已知的大多數TcdB變異體中都是高度保守的。
在發達國家，CDI已成為導致抗生素相關性腹瀉和胃腸炎相關死亡的最常見原因，在2017年美國約有223，900例感染、12，800例死亡和10億美元的醫療費用。它被疾病控制中心列為前五大“緊急威脅”之一。此外，全球對迅速蔓延的強毒力的出現也越來越關注。艱難梭菌毒株，讓人聯想到當前的COVID大流行。
“這些新發現告訴我們，合理設計的cspg 4模擬誘餌可以中和主要的tcdB變體，為對抗某些強毒力提供了一種獨特的治療途徑。艱難梭菌與此相反，研究人員還揭示了百日毒單抗的治療機制，這是FDA批准的唯一抗TcdB抗體，對某些細菌株逃避突變是敏感的。
目前CDI的護理標準包括使用廣譜抗生素治療，這常常導致疾病的頻繁複發。雖然貝麴黴素能降低CDI在某些患者中的複發率，但這一結果和一些早期研究表明，它對某些TcdB變異體的效力較弱。
“我們根據我們觀察到的三維結構設計了一種模擬CSPG 4的誘餌，它可以中和主要的TcdB變體，而且在我們的研究中，它優於來自高毒力毒株（TcdB 2）的主要TcdB變異體。作為TcdB的高度保守的細胞受體，CSPG4誘餌分子將很難逃脫，因為任何破壞與誘餌結合的毒素的突變也會破壞與其天然受體的結合，”金說。
研究團隊還根據這些新發現以及TcdB如何識別另一種人類受體Frizzed（FZD）的早期發現，開發了一系列重組蛋白治療學。
“我們現在正在研究這些新的抗毒素分子的治療特性，我們相信它們可以為大多數已知的tcdB變體提供廣譜保護和中和作用，從而改進現有的CDI抗體治療藥物，”他的團隊對這些中和分子申請了專利。