醫脈通導讀
抑鬱症的急性期治療中，對於西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、米氮平而言，在20-40mg氟西汀當量（劑量換算詳見正文）的基礎上繼續加量不會進一步帶來療效獲益；對於文拉法辛而言，繼續加量或可帶來輕度療效獲益。
然而，對於上述所有藥物而言，劑量與不良反應停藥風險之間均存在顯著相關性，風險隨著劑量的增加而升高，而獲批劑量下限的總體可接受度最佳。
至少對於大部分抑鬱急性期患者而言，使用最低獲批劑量有助於實現療效、耐受性及可接受度的最佳平衡。
以SSRI為代表的新型抗抑鬱藥應作為一線抗抑鬱藥物，這一點主流指南已達成了共識。然而，針對此類藥物的量效關係及最佳目標劑量，包括在治療劑量的基礎上繼續加量能否帶來額外的療效獲益，現有指南推薦則存在衝突。
例如，英國國家最佳化衛生與保健研究所（NICE）指南指出，SSRI在治療劑量範圍內無明確的劑量-療效關係；換言之，達到治療劑量後繼續加量似乎無益。然而，美國精神醫學學會（APA）指南卻建議，達到治療劑量後，SSRI可逐漸加量至最高可耐受劑量。
針對現有文獻的全面回顧或有助於澄清上述課題；遺憾的是，此類證據很少而結論不一。另外，現有研究主要關注的是療效，而對於療效、耐受性及總體可接受度的平衡探討不足。
研究簡介
考慮到抗抑鬱藥最佳化使用的重要意義，日本京都大學Toshi A Furukawa及英國牛津大學Andrea Cipriani等知名學者（柳葉刀21種抗抑鬱藥meta分析的作者）合作開展了一項系統綜述及meta分析，旨在基於現有證據確定SSRI、文拉法辛及米氮平的量效關係及最優劑量。本項研究發表於《柳葉刀 · 精神病學》。
研究者對Cochrane臨床對照試驗中心註冊資料庫、CINAHL、Embase、LILACS、MEDLINE、PsycINFO、AMED、PSYNDEX、藥物審批機構及藥廠官網、臨床研究登記處進行了全面檢索，目標為探討五種SSRI（西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林）、文拉法辛、米氮平用於成人（≥18歲）重性抑鬱急性期治療的固定劑量隨機雙盲對照研究。檢索截止至2016年1月8日，無語言限制，針對抑鬱共病嚴重軀體疾病患者的研究被排除在外。
本項研究中，其他抗抑鬱藥的劑量均換算為氟西汀當量，所採用的換算公式為：
氟西汀20mg= 西酞普蘭20mg = 艾司西酞普蘭9mg = 帕羅西汀17mg = 舍曲林49.3mg = 文拉法辛74.7mg = 米氮平25.5mg。
研究主要轉歸指標包括：療效-有效率，定義為抑鬱嚴重度下降≥50%，優先考慮HAMD，其次考慮MADRS；耐受性：因不良反應停藥；可接受度：全因停藥。治療中位時間為8周（範圍4-12周）。具體統計學及資料分析方法詳見原文（文末文獻索引）。
研究結果
研究者從24 524篇發表文獻及4 030篇未發表文獻中篩選出77項符合入組標準的研究，共包括201個治療組，安慰劑、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、米氮平、帕羅西汀、舍曲林及文拉法辛分別為75組、17組、16組、27組、11組、28組、11組和16組。共納入19 364名受試者，其中安慰劑組6 881人，活性藥物組12 483人，平均年齡42。5（SD 11。0）歲。研究中位時長8（四分位距 6-8）周。
SSRI
▲ 療效（有效率）
0mg氟西汀當量時，SSRI相比於安慰劑的RR為1。0；20mg氟西汀當量時，RR為1。24（95% CI 1。18-1。30）；40mg氟西汀當量時，RR為1。27（1。19-1。36）；更高劑量（41-80mg）劑量時，RR呈持平或輕微下降的趨勢。
高於50mg氟西汀當量的研究證據較少，導致置信區間（CI）範圍較大，結果準確性較低。
▲ 耐受性（因不良反應停藥）
SSRI劑量與不良反應停藥風險呈線性-指數曲線：0mg氟西汀當量時，SSRI相比於安慰劑的RR為1。0；40mg氟西汀當量時，RR為1。94（95% CI 1。63-2。31）；80mg氟西汀當量時，RR為3。73（2。42-5。76）。
▲ 可接受度（全因停藥）
該指標同時包含了因療效不佳停藥及因不良反應停藥。分析顯示，20-40mg氟西汀當量時，全因停藥風險最低，SSRI可接受度最佳。
不同SSRI的劑量-轉歸曲線及95%CI高度重疊，提示這些SSRI的劑量-轉歸關係差異不大。
文拉法辛及米氮平
對於文拉法辛而言，75-150mg範圍內，相比於安慰劑的有效率RR上升斜率較大；更高劑量（151-375mg）範圍內，RR雖然仍在上升，提示有進一步的療效獲益，但斜率較小。對於米氮平而言，0-30mg範圍內相比於安慰劑的有效率RR呈上升趨勢；更高劑量（＞30mg）時，RR則呈下降趨勢。
對於上述兩種藥物而言，隨著劑量的上升，因不良反應停藥的風險均急劇升高，而最低獲批劑量（licensed dose）時的劑量-全因停藥曲線呈現向下的凸起，提示此時可接受度最高。與SSRI類似，此劑量大致相當於20-40mg氟西汀當量。
研究者還基於樣條曲線對不同的劑量節點進行了分析，所有曲線均與主分析重疊。此外，SSRI、文拉法辛及米氮平的劑量-治癒相關性也呈現類似的趨勢。
討論
就探討一線抗抑鬱藥的量效關係及最優劑量而言，本項分析納入了有史以來最多的抑鬱研究。對於SSRI而言，20-40mg氟西汀當量時抗抑鬱治療有效率最高，而在80mg氟西汀當量範圍內繼續加量並無進一步獲益，與效率甚至可能輕微下降。因不良反應停藥方面，隨著SSRI劑量的上升，患者因不良反應停藥的風險顯著升高，呈量效關係。此外，20-40mg氟西汀當量時，SSRI的全因停藥率最低，可接受度最高。
表1 20-40mg氟西汀當量對應的各抗抑鬱藥劑量
（單位為mg）
文拉法辛和米氮平的劑量-療效相關性與SSRI略有差異。然而，無論是SSRI還是文拉法辛、米氮平，獲批劑量範圍下限處的可接受度都是最佳的。
上述結果與精神藥理學研究發現一致。透過使用PET掃描，Meyer等發現，西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林及文拉法辛在最低有效劑量時即可實現大約80%的5-HT轉運體（SERT）佔有，進一步加量僅帶來了SERT佔有率的輕微升高。本項分析也顯示，在SERT佔有率達到80%的基礎上繼續升高佔有率並不會帶來顯著更好的療效。
與之類似的是，對於抗精神病藥而言，多巴胺D2受體佔有率達到大約70%即可帶來治療效應，繼續升高佔有率不僅不增加療效，還會升高不良反應的風險。
作為SNRI類抗抑鬱藥，文拉法辛的功能性NE再攝取抑制效應僅在相對高劑量下較為明顯（如225-375mg），這一機制或許可以解釋，文拉法辛在較高劑量下繼續加量時療效仍有提升。一般認為，米氮平透過拮抗中樞α2腎上腺素能自受體增加NE及5-HT的釋放，同時拮抗某些5-HT受體亞型（如5-HT2A、5-HT2C及5-HT3），並在總體上啟用突觸後5-HT1A受體。
總體而言，對於SSRI及米氮平而言，在20-40mg氟西汀當量的基礎上繼續加量不會帶來進一步急性期抗抑鬱療效獲益；對於文拉法辛而言，繼續加量或可帶來輕度療效獲益。然而對於上述所有藥物而言，劑量與因不良反應停藥風險之間均存在顯著的量效關係，而獲批劑量下限時的總體可接受度最佳。
因此，即便少數患者（如特定基因型患者）可能的確需要更高的抗抑鬱劑量，但至少對於大部分重性抑鬱急性期患者而言，使用最低獲批劑量有助於實現療效、耐受性及可接受度的最佳平衡。臨床指南在編寫時需要將這些發現整合在內。
簡明版：如何減停苯二氮䓬類藥物（附等效劑量換算）| 臨床必備
2019-03-02
文獻索引：Furukawa TA， Cipriani A， Cowen PJ， et al。 Optimal dose of selective serotonin reuptake inhibitors， venlafaxine， and mirtazapine in major depression： a systematic review and dose-response meta-analysis。 Lancet Psychiatry Published Online June 6， 2019。 http：//dx。doi。org/10。1016/S2215-0366（19）30217-2