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近日，默沙東舉辦了2021 ASCO投資者電話會議，
對其腫瘤管線佈局、重點產品抗-PD-1單抗Keytruda、
PARP抑制劑Lynparza等
在ASCO大會上公佈的亮點資料進行了概括，並對公司
後期和早期管線產品進行了介紹。
（
給公眾號傳送“
默沙東 ASCO
”
獲取默沙東腫瘤管線PPT
）
截止目前默沙東已經建立了行業最廣泛和多樣化的免疫腫瘤領域專案組合，使其有望成為腫瘤領域市場領導者。2020年業務拓展交易超過50個，創新型作用機制療法超過25項；目前正在開展的臨床研究超過1500項，Keytruda用於新輔助/輔助或早期治療的臨床專案超過120項、正在進行的註冊性臨床研究多達100項。到2028年將有超過90個專案獲得批准，並且腫瘤領域會有新產品上市。
默沙東用2張PPT展示了迄今為止圍繞重磅產品Keytruda所做所有工作。Keytruda已在超過30種癌症型別中顯示出活性，已有涉及16種癌症型別的29項適應症獲批，包括2項與腫瘤型別無關（tumor-agnostic）適應症。在過去一年增加了5項新適應症，包括三陰性乳腺癌和高度MSI結直腸癌等重要腫瘤型別。
目前，已有超過25個單藥和聯合治療研究證明了Keytruda對癌症預後的改善。默沙東表示，有信心繼續證明Keytruda在其它型別和早期癌症治療中的生存獲益，目前有近80項針對20多種癌症的III期研究正在進行中。
本次2021 ASCO會議上，默沙東公佈了廣泛腫瘤管線中新獲得的臨床資料，既往研究更新的長期資料，以及早期開發階段產品臨床資料。
默沙東首次公佈了Keytruda單藥輔助治療腎細胞癌（RCC）的III期KEYNOTE-564研究臨床積極結果。與安慰劑相比，Keytruda術後輔助治療可使RCC患者復發或死亡風險降低32%，無病生存期具有臨床意義的改善。Keytruda是首個在RCC輔助免疫治療中顯示陽性結果的PD-1。
默沙東首次報告了Lynparza（奧拉帕利）輔助治療gBRCAm高危HER2陰性早期乳腺癌患者III期OlympiA研究積極結果。與安慰劑相比，Lynparza將侵襲性疾病復發或死亡風險降低了42%。目前OS差異尚無統計學意義，該試驗將繼續進行以評估次要終點OS。Lynparza是首個在輔助治療方面顯示出臨床益處的BRCA突變靶向藥物。
默沙東在ASCO會議中報告了KEYNOTE-775、KEYNOTE-811研究更新資料。兩項研究結果進一步支援Keytruda聯合Lenvima（侖伐替尼）治療經治子宮內膜癌患者和一線治療RCC患者的益處。
3項長期隨訪資料也證實了Keytruda單藥或聯合治療對不同癌種患者持久療效。KN-426研究中，42個月隨訪的最終分析顯示，與舒尼替尼相比，Keytruda+阿昔替尼可使既往未治療RCC患者臨床療效顯著改善（CR率：10% vs 3。5%）。KEYNOTE-052研究中，對順鉑不適用的晚期UC患者5年隨訪結果與最初結果一致，總人群的ORR為29%（初步結果顯示ORR為24%）。2線治療晚期鉑耐藥/難治性UC患者至少5年的隨訪結果顯示，與化療相比，Keytruda持續表現出更好的OS、ORR和DOR。
本次會議上，默沙東介紹了腫瘤管線中處於後期開發階段產品，包括2個小分子belzutifan和MK-1026以及3個單克隆抗體藥物vibostolimab、quavonlimab和favezelimab。
1）Belzutifan（MK-6482）
pVHL在絕大多數ccRCC患者中存在缺陷或缺失，這導致即使在常氧條件下HIF-2α的累積和啟用。belzutifan是一款first-in-class HIF-2α小分子抑制劑，能夠與HIF-2α口袋結構相結合，變構抑制HIF-2α與HIF-1β形成轉錄因子複合物，抑制缺氧誘導基因包括VEGF的轉錄，從而抑制血管生成和腫瘤生長。belzutifan已經在VHL疾病相關-腎透明細胞癌中表現出活性。該產品的上市申請已獲得FDA優先審評資格，PDUFA日期為9月，此前曾獲FDA突破性療法、孤兒藥資格認定。
2）MK-1026
MK-1026是一款可逆非共價BTK抑制劑。目前已上市共價BTK抑制劑最常見的耐藥機制是BTK氨基酸481處半胱氨酸轉變為絲氨酸的點突變。MK-1026不與這種氨基酸相互作用，因此即使存在這種突變也可能保持活性。2019 ASH年會公佈的結果顯示，接受AMK-1026≥65mg治療的9例療效可評估復發/難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的客觀緩解率（ORR）為89%（8/9）。該產品目前正在開展劑量研究和註冊性研究。
3）vibostolimab（MK-7684）
Vibostolimab是默沙東開發的一款T細胞Ig和ITIM結構域蛋白（TIGIT）抑制劑，其可與TIGIT結合，阻斷TIGIT與其配體（CD112和CD155）之間的相互作用，從而啟用T淋巴細胞，幫助破壞腫瘤細胞。對TGIT和PD-1/PD-L1雙重阻斷在理論上能更大程度上解除免疫細胞的抑制狀態，讓免疫系統發揮更強的殺傷作用。
2020 ESMO虛擬大會上，默沙東公佈了首個人體、開放標籤、I期（NCT02964013）研究資料，vibostolimab聯合Keytruda治療此前未接受過PD-1/PD-L1 療法，但至少接受過一種其他療法轉移性NSCLC患者的ORR為29%，中位PFS為5。4個月。中位DOR未達到。vibostolimab單藥（n=41）或聯合Keytruda （n=38）治療之前接受過抗PD-1/PD-L1治療後疾病進展轉移性NSCLC患者ORR分別為7%和5%，中位DOR分別為9個月和13個月。默沙東近期已啟動2項針對晚期NSCLC研究，一項隨機III期研究，比較vibostolimab和Keytruda的複方製劑 vs Keytruda單藥治療PD-L1表達≥1%患者療效，以及一項3臂 II期研究，用於之前接受過檢查點抑制劑和鉑化療的患者。
4） Quavonlimab（AK-107、MK-1308）
Quavonlimab是康方生物自主研發的CTLA-4抑制劑，2015年11月將其轉讓給了默沙東。Quavonlimab和Keytruda組成的複方製劑MK-1308A的療效已在包括RCC， HCC，MSI-H CRC和黑色素瘤在內的5個癌種的6項研究中進行了評估。一項III期研究已於今年4月開始招募受試者，旨在評估MK-1308A+Lenvima（侖伐替尼）vs Keytruda+Lenvima一線治療RCC患者的療效。
5）favezelimab（MK-4280）
Favezelimab是一款LAG-3（淋巴細胞啟用基因-3）抑制劑，能夠阻止LAG-3與MHC II結合，增強T細胞腫瘤殺傷效應。favezelimab聯合Keytruda已在經過大量預處理、對PD-1耐藥微衛星穩定結直腸癌（MSS CRC）患者中顯示出了活性。默沙東將於今年下半年開展favezelimab和Keytruda複方製劑治療MSS CRC的III期臨床研究。
本次會議上，默沙東介紹了腫瘤管線中處於早期開發階段產品，加上Keytruda組合，在研免疫療法候選藥物超過25個，會上主要介紹了4款療法。
1）MK-4830 （ILT-4 拮抗劑）
MK-4830是一款first-in-class 抗ILT4 （免疫球蛋白樣轉錄子4）單抗，與T細胞靶向抗體（例如抗PD-1，抗CTLA-4）不同，抗ILT4被認為可以減輕腫瘤微環境中耐受性髓細胞的免疫抑制作用。MK-4830 （ILT4單抗）聯合Keytruda治療實體瘤的I期資料顯示，患者ORR為24%，在11例先前接受過PD-1治療的患者中有5例患者產生應答（45%）。
2）MK-2140
MK-2140是一款靶向ROR1（受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1）的抗體偶聯藥物（ADC）。 在治療血液癌症的I期臨床試驗中，
MK-2140
在套細胞淋巴瘤（MCL）患者時達到47%（7/15）的ORR，在治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者時達到80%（4/5）的ORR。值得一提的是，這些患者接受過多種其它抗癌療法並且疾病復發，代表著非常難治的患者群體。
3）MK-6440
LIV-1是一種跨膜蛋白，是STAT3下游靶點，在乳腺癌細胞中高表達，它與淋巴結受累和腫瘤轉移進展有關。MK-6440是一種抗LIV-1 ADC，透過蛋白酶剪下linker偶聯於單甲基澳瑞他汀E （MMAE）。抗體與細胞表面
LIV-1
結合後，透過內吞作用進入腫瘤細胞並釋放MMAE，從而破壞微管蛋白並誘導腫瘤細胞凋亡。
4）MK-5890
MK-5890是一款CD-27激動劑，與CD27結合可啟用T細胞。臨床前資料已經證明了MK-5890作為單一療法和與抗PD-1聯合的療效。2019年11月公佈的I期資料顯示，
MK-5890
單藥或聯合
Keytruda治療
實體瘤均顯示出活性。默沙東正在探索
MK-5890
單藥治療或聯合
Keytruda治療NSCLC和TNBC的療效。
