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神經阻滯是臨床上常用的術後鎮痛方法，但單次局麻藥的作用時間往往有限。為延長鎮痛時長，
一種方法是使用長效的布比卡因脂質體
，但其價格昂貴也不易獲取。
另一種是放置導管
，經導管不斷輸注藥物，但存在導管阻塞、移位、感染等繼發性失敗的可能。
因此，使用不同局麻藥的混合劑或新增佐劑來延長術後鎮痛效果一直都是熱點話題，但由此引發的
『
藥物安全問題』
也相伴而生，因此需要深入探討一下其作用機制、阻滯特性、相容性、安全性及不良反應。
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局麻藥混合劑（anaesthetic admixtures）
區域阻滯效果主要取決於濃度梯度、藥物未解離的比例（
取決於pH和pKa
）及蛋白質結合能力。不同pH值的藥物混合會改變它們的電離和結合比例。
利多卡因的pH值為6，是常用酸性最低的藥物。
因此，將快速起效的藥物（
利多卡因
）與其他起效慢的藥物（
布比卡因、左旋布比卡因和羅哌卡因
）混合會降低pH值，導致未解離形式的利多卡因的比例下降，從而延長了利多卡因的起效時間。
每種局麻藥都有其最大推薦劑量，當混合使用時，
通常推薦（
非基於臨床證據的方法
）不超過混合最大劑量的100%
。然而，混合後藥物毒性可能發生改變，比如，
利多卡因與羅哌卡因混合時，其神經毒性顯著增加
，而與布比卡因合用並不會增加毒性。
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局麻藥佐劑（anaesthetic adjuncts）
『局麻藥佐劑』
是指在周圍神經、神經叢、筋膜平面或椎管內同時與局麻藥混合的藥物，
其目的是減少局麻藥用量並延長藥物作用時間
。然而並不是所有的佐劑都經過嚴格的測試與驗證，相反大多數佐劑都未得到正規許可。
藥物的相容性與藥效是選擇佐劑的關鍵。
『
腎上腺素』
和
『
阿片類藥物』
都是已經證實的最好的佐劑。其他藥物也能延長鎮痛時間，但可能會存在副作用。
1.腎上腺素
腎上腺素作為佐劑已有一個多世紀的歷史了，其血管收縮效應會影響藥效和作用時間（
利多卡因的起效時間會隨著腎上腺素的使用而延長
）。市場上也有含不同濃度腎上腺素的利多卡因和布比卡因製劑，腎上腺素可減緩藥物的吸收，導致血漿藥物濃度峰值降低，故可以增加最大安全劑量。
在臨床劑量下，局麻藥常會引起血管擴張，但是腎上腺素會產生縮血管效應，減慢了局麻藥的消除速率，從而延長了鎮痛時間（
約1h
）。然而，最近一項Cochrane研究發現，
利多卡因和腎上腺素聯合使用的證據質量很低。
值得注意的是，
羅哌卡因會引起血管收縮
，因此聯用腎上腺素時不僅不會增加其作用時間和最大安全劑量，還會由於軸突灌注減少而增加神經毒性的易感性。因此美國區域麻醉協會（
The American Society of Regional Anesthesia
）呼籲
對周圍神經病變患者神經阻滯時減少或不使用腎上腺素
。
2.阿片類藥物
該藥透過G蛋白偶聯受體使傳入感覺神經超極化，並減慢藥物的消除速率從而發揮鎮痛作用。
可相容的藥物配伍方法有：利多卡因與嗎啡或芬太尼；布比卡因與氫嗎啡酮、嗎啡和芬太尼；左旋布比卡因與芬太尼；羅哌卡因可以和嗎啡、芬太尼或舒芬太尼等
。
椎管內使用阿片類佐劑的實踐由來已久。研究表明該方法可以降低局麻藥的用量，同時延長剖腹產或下肢關節置換手術的鎮痛時間。但是，最近的一項關於下肢關節置換的研究中比較了鞘內注射嗎啡和區域性浸潤鎮痛的方法，發現區域性浸潤鎮痛提供了更好的鎮痛效果，可以減少術後嗎啡的用量及縮短住院時間，並減少嗎啡相關併發症的發生率，這與之前的觀念完全不同。
由於研究結果相互矛盾，阿片類藥物作為佐劑在周圍神經阻滯中的作用還不十分確定。
有的研究發現，與阿片類藥物用於全身鎮痛作用相比，局麻藥聯用阿片類藥物並未顯示出任何優越性。一項關於臂叢神經阻滯的系統研究中共發現4項陰性結果和6項陽性結果的研究，而
陽性結果主要涉及的是親脂性更高的藥物，如丁丙諾啡、舒芬太尼和布托啡諾
。
進一步研究發現丁丙諾啡用於鎖骨上或腋路臂叢神經阻滯時可延長鎮痛時間。有meta分析表明，新增丁丙諾啡可將鎮痛時間延長8。6h，但術後噁心嘔吐的發生率增加了5倍。
丁丙諾啡是一種高度親脂性的部分阿片類激動劑，具有阻斷電壓門控鈉通道的局麻藥特性，也有抗痛覺過敏的作用。因此推斷
不同阿片類藥物具有不同特性可能是研究結果相互矛盾的一個原因
。
3.碳酸氫鹽
碳酸氫鹽會提高溶液的pH值，導致局麻藥未電離部分比例升高，從而加快起效時間。
一般每10ml 局麻藥可加1ml 8.4% 碳酸氫鹽
。但相關藥物的相容性尚未得到充分的研究，由於會成形沉澱物，因此不建議作為布比卡因、左旋布比卡因或羅哌卡因的佐劑，但與利多卡因混合時可保持透明、無色無沉澱的狀態，pH值也無變化，同時可增強其鎮痛強度並延長鎮痛時間。
4.咪唑衍生物
咪唑類衍生物（
可樂定和右美託咪定
）是具有鎮痛、鎮靜作用的α2選擇性腎上腺素能激動劑，具有鎮靜鎮痛和穩定血流動力學的作用。該藥物透過激動脊髓背角α2受體在中樞發揮作用，同時抑制超極化陽離子流產生外周效應，這種影響對無髓C纖維（
痛覺纖維
）的影響比A-a纖維（
運動纖維
）更大。
可樂定在理化性質上與利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因和羅哌卡因相容。
右美託咪定說明書提示除特定藥物外不得與其他藥物混合，而特定藥物不包括局麻藥，故仍需進一步安全性和有效性的研究。
在中效或長效局麻藥中新增可樂定其鎮痛和運動阻滯效果可延長約2h，當與左旋布比卡因聯用用於膕窩坐骨神經阻滯時，卻沒有觀察到上述效果。在布比卡因中加入右美託咪定（3 ug）或可樂定（30ug）可縮短起效時間，延長阻滯效果時間。
在一項臂叢神經阻滯研究中，右美託咪定可延長感覺、運動阻滯和鎮痛效果長達6h，但會增加心動過緩和嗜睡的發生率。此外，
在固定腔隙（
膕窩後坐骨阻滯
）中使用右美託咪定時應慎重（
激動α1受體的血管收縮效應，導致神經血流灌注不足
）。此外右美託咪定在神經阻滯中的效果優於全身用藥的結論還未得到證實。
5.氯胺酮
該藥非競爭性的拮抗NMDA受體中的Ca2+通道，可發揮局麻作用。氯胺酮與利多卡因和布比卡因混合1h後才表現出理化性質的相容性。目前氯胺酮作為佐劑是否可用於神經阻滯或與其他局麻藥（
左旋布比卡因或羅哌卡因
）混合後的安全性還不確定。
鞘內注射布比卡因和氯胺酮可縮短起效時間；小兒骶管阻滯時可延長利多卡因、布比卡因和羅哌卡因的術後鎮痛時間。
但操作醫生應注意氯胺酮的副作用（
鎮靜、頭暈、眼震顫、焦慮和噁心
）
。另外，人類和動物的脊髓和神經根屍檢結果發現應用氯胺酮後中樞神經系統會受損。
氯胺酮作為外周神經阻滯的證據其實也不一致。
在一些腹股溝和臂叢神經阻滯中，不僅沒有觀察到鎮痛效果，而且不良反應發生率更高。而另一項研究顯示，與單獨使用局麻藥和全身注射氯胺酮相比，在股-坐骨神經阻滯中加入氯胺酮會增強其鎮痛效果。
6.鎂
鎂是一種NMDA的非競爭性拮抗劑。鎂（50%）與利多卡因（2%）混合後，無pH值、顏色變化，未看到沉澱物，而且6個月後混合物中初始藥物濃度仍可保持在90%以上。目前尚未研究其他局麻藥與之混合後的理化性質。
有研究顯示鞘內注射50-100mg 鎂可延長鎮痛時間，但可能會減慢起效時間。在動物研究中，鞘內注射硫酸鎂具有神經毒性。另一項研究顯示，鎂用於股神經（500mg）、肌間溝臂叢（200mg）和腋路（100-150mg）臂叢神經阻滯時會延長鎮痛時間，但
注意鎂＞150mg時會引起噁心
。
最近的一項meta分析表明，硬膜外注射鎂可改善術後鎮痛效果，但由於異質性太高、結果不精確和樣本量小，所以證據質量也較低。但動物實驗表明，鎂在外周神經阻滯中並沒有作用。
7.類固醇
類固醇透過抑制C纖維可延長鎮痛效果。不同的類固醇藥物與不同局麻藥混合時具有不同的理化性質。目前就使用顆粒還是非顆粒類固醇作為佐劑還存在爭議。
曲安奈德、倍他米松和甲強松龍都是顆粒狀類固醇
。曲安奈德與利多卡因、布比卡因和羅哌卡因相容，但可能會受血清的影響而改變。倍他米松與布比卡因或羅哌卡因混合後會導致局麻藥沉澱，而利多卡因不會。甲強龍與局麻藥的相互作用需要進一步的研究。
地塞米松是一種非顆粒類固醇
，與羅哌卡因混合15min後產生沉澱，但與利多卡因或布比卡因混合沒有此現象。地塞米松是外周神經和神經叢阻滯的常用佐劑，一項meta分析表明外周應用地塞米松會延長阻滯的時間：如與羅哌卡因或布比卡因混合可延長肌間溝臂叢神經阻滯的效果；與利多卡因、布比卡因或左旋布比卡因混合可延長鎖骨上臂叢神經阻滯的作用；與利多卡因混合還可延長腋路臂叢神經阻滯效果；與左旋布比卡因混合用於腰方肌和腹橫肌阻滯時也可延長其鎮痛效果。
然而最近的一項研究表明，與靜注地塞米松相比，地塞米松作為佐劑未產生明顯的鎮痛優勢。
甲強龍用於腋路臂叢神經阻滯時會產生類似的效果，但其防腐劑具有神經毒性。
硬膜外注射類固醇在臨床上廣泛用於慢性疼痛的管理。
8.非甾體抗炎藥
該類藥物為環氧化酶抑制劑，可減少下游細胞因子的釋放。前列腺素的減少可減弱外周傷害感受器末端的反應，而位於脊髓背角的COX-2同工酶受體在調節脊髓傷害險刺激中也起作用。
理論上講，與全身用藥相比，該藥物的直接拮抗作用可能會產生更好的鎮痛效果。然而，局麻藥與非甾體類藥物混合可能會形成沉澱，未來需要更多有關相容性研究。
雙氯芬酸與布比卡因、左旋布比卡因或羅哌卡因混合後不相容；與利多卡因只能在鹼性溶液中相容，但說明書中不建議將其混合，並且靜注雙氯芬酸會產生一系列副作用（
靜脈炎、血栓、注射部位不良反應
）。
研究表明，以下組合均可減少起效時間和延長鎮痛時間：
利多卡因與氯諾昔康；利多卡因與酮咯酸；普魯卡因和氯諾昔康、酮咯酸或賴氨酸乙醯水楊酸。
非甾體抗炎藥作為區域性浸潤鎮痛和關節內注射中的佐劑的方法也得到了廣泛認可。與全身給藥相比，關節內注射非甾體抗炎藥療效顯著。但關於神經阻滯的資料很少，有研究表明帕瑞昔布與羅哌卡因混合可延長腋路臂叢神經阻滯的效果，但要謹慎看待該結果，因為帕瑞昔布沒有直接的藥理作用，其透過肝羧酸酯酶代謝後才有活性，而周圍神經中並不存在此酶。
9.咪達唑侖
咪達唑侖不同於其他苯二氮䓬類藥物，具有起效快、高效、代謝清除率高和水溶性好等特點，所以區域性注射後的不良反應很低。它透過啟用GABA-A受體來增強抗傷害作用，隨後氯離子內流導致膜超極化，抑制神經元訊號傳遞。有人認為咪達唑侖在神經阻滯中是透過轉運帶白（
TSPO，以前稱為外周苯二氮䓬受體
）介導的。理論上，與局麻藥混合後只有在鹼性環境中才能形成沉澱。
與單獨使用布比卡因相比，鞘內注射布比卡因和咪達唑侖混合劑可延長剖腹產、下腹手術、下肢和婦科手術的術後鎮痛時間。當利多卡因和咪達唑侖混合用於球周神經阻滯時會縮短感覺神經阻滯的起效時間。當與布比卡因混合用於臂叢神經阻滯時會縮短感覺神經和運動神經阻滯的起效時間，並改善術後鎮痛效果。
實驗資料表明
與羅哌卡因合用時具有神經毒性
。儘管一項關於鞘內注射咪達唑侖和局麻藥混合劑的meta分析表明相關神經併發症不常見，但所納入研究的隨訪都是短期的，且具有一些侷限性。
10.新斯的明
該藥為一種膽鹼酯酶抑制劑，透過阻止乙醯膽鹼的分解，增強其對脊髓背角膽鹼受體的作用發揮中樞和外周鎮痛作用。目前缺乏與不同局麻藥混合後相容性的研究。
關於剖腹產椎管內使用新斯的明的meta分析表明該方法可減少局麻藥的用量，但是會增加噁心嘔吐的發生率。在膝關節以下的手術中，鞘內注射新斯的明和布比卡因引起的噁心嘔吐呈劑量依賴性（
100ug新斯的明噁心嘔吐發生率明顯高於25ug 和50 ug
）。
鞘內注射低劑量新斯的明（1-5ug）與嗎啡可延長鎮痛時間同時也不增加不良反應的發生率。骶管阻滯時新斯的明（1ug/kg）與布比卡因合用沒有益處。當使用高劑量新斯的明（2-4ug/kg）時鎮痛時間可延長11h，也不增加不良反應的發生率。
但是新斯的明與利多卡因混合用於腋路臂叢神經阻滯時，不會改變鎮痛時間，並且30%患者還會出現胃腸道不良反應。實驗模型表明該藥物具有神經毒性。
說了這麼多，是時候總結一下了
，表1
概述了可能安全有用的局麻藥及其佐劑以及不推薦的局麻藥佐劑。
表1
局麻藥混合劑和佐劑的相容性和藥代動力學效應
注：IT：鞘內注射；IVRA：靜脈區域性麻醉；PNB：周圍神經阻滯；PONV：術後噁心和嘔吐；阻滯起效時間：↔表示無變化；↑表示時間延長；↓表示時間縮短；✔表示藥物相容性。
臨床醫生一定要意識到藥物混合的安全性，併為可能帶來的不良反應承擔責任。目前並沒有“一勞永逸”的方法來克服局麻藥的侷限性。由於缺乏確鑿的證據支援任何特定的給藥組合和方法，因此必須根據具體情況來評估該方法的益處和風險。未來還需要進一步的研究旨在確定藥物的相容性、安全性和有效性以及尋找支援佐劑的證據。
參考文獻：
Nestor CC， Ng C， Sepulveda P， Irwin MG。 Pharmacological and clinical implications of local anaesthetic mixtures： a narrative review。 Anaesthesia。 2022 Mar；77（3）：339-350。