▎藥明康德內容團隊編輯
2018年,諾貝爾生理學或醫學獎被授予兩位癌症免疫療法的先驅。這一開創性的領域徹底改變了癌症的治療,以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫療法讓許多癌症患者從“無藥可治”變為“十年無癌”。
儘管如此,
仍有很多癌症十分棘手,連免疫療法也拿它們沒轍
。日前,一支國際科研團隊在頂尖學術期刊《自然》發表論文,為癌症治療帶來新的突破,
他們展示的一種創新方法,有望拿下這類能夠逃脫免疫療法的癌症
。
引人注目的是,這種新療法的關鍵是
一類看似“畸形”的DNA:Z-DNA
。
說到DNA分子,很多人知道它是經典的雙螺旋結構。1953年,詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克共同破解了DNA的雙螺旋結構,並因為這一重要發現贏得1962諾貝爾生理學或醫學獎。
沃森和克里克發現的DNA雙螺旋屬於“右撇子”,呈右旋形態
(right-handed twist),也被稱為B-DNA,是生理條件下最常見的DNA構型。
70年代,科學家們無意中發現,在一些特殊情況下,右旋的B-DNA會翻轉,出現相反的左旋形態。
這些“左撇子”DNA看起來相當扭曲(zigzag),也被稱為Z-DNA
。
圖片來源:123RF
什麼情況下會出現左旋的Z-DNA?這些特殊形態的DNA有沒有用、有什麼用?在發現Z-DNA後的很長一段時間內都是謎團。科學家們直到最近才漸漸發現,左旋雙螺旋的DNA分子雖然比例很低,但在自然界中具有特定的生物功能。
Z-DNA已知的一個作用是調節對病毒的免疫反應
。這一過程涉及兩種蛋白質,
A
DAR1(RNA腺苷脫氨酶1)
和
ZBP1(Z-DNA結合蛋白)
,它們能特異性識別Z-DNA並與之結合。
主導此次研究的科學家在先前的工作中發現,ADAR1和ZBP1都具備叫做“Zα結構域”的蛋白片段,以此與Z-DNA結合。
ADAR1使細胞關閉針對自身的免疫反應,ZBP1則打開了細胞炎性死亡的訊號途徑,讓被感染的細胞自行了結
。
正常細胞中ADAR1和ZBP1很少存在,在炎性環境下由干擾素誘導表達。因此毫不意外,在腫瘤的炎性環境中,這兩種蛋白現身了,尤其是在支援癌細胞生長的腫瘤相關成纖維細胞內。
研究人員發現,
腫瘤往往藉助ADAR1來抑制細胞死亡途徑,這也正是癌細胞能夠抵抗免疫檢查點抑制劑攻擊的一個決定性因素
。因此,理論上說解除ADAR1的“保護”,可以有效地防止癌細胞不受控制地生長。
然而目前臨床上並沒有可行的ADAR1抑制劑。於是,Z-DNA登場了。
▲
藥物誘導DNA翻轉,形成Z-DNA,啟用ZBP1,誘導細胞炎性死亡。這一途徑在腫瘤內被啟用,但在正常細胞內不被啟用。(圖片來源:參考資料[2];Credit:Alan Herbert)
研究人員找到了一種小分子藥物,其作用是
在細胞中觸發B-DNA翻轉,形成扭曲的左旋Z-DNA
。這樣一來可以啟用另一種結合Z-DNA的蛋白ZBP1,誘導腫瘤相關成纖維細胞走上炎性死亡的道路,讓腫瘤生長失去支援,給癌細胞來個“釜底抽薪”。
接下來,再使用免疫檢查點抑制劑(如抗PD-1抗體)時,便可進一步增強免疫系統對腫瘤的殺傷力。
在黑色素瘤小鼠模型中,研究人員證明這種策略確實可以提高免疫療法的效果,
使原本對免疫檢查點抑制劑“無感”的小鼠受益於免疫療法
。
▲小分子
藥物透過形成Z-DNA誘導細胞炎性死亡,同時免疫療法解除癌細胞對免疫細胞的抑制(圖片來源:參考資料[2];Credit:Alan Herbert)
令人興奮的是,這項研究找到的
小分子藥物curaxin CBL0137
,已經在其他研究中進入臨床試驗
,並在1期臨床試驗中被證明是安全的。有了這樣的基礎,也就意味著,後續有望更快地驗證這種藥物是否可以在癌症治療中發揮作用。
本研究的共同通訊作者之一Alan Herbert博士多年來致力於研究Z-DNA,他說
起初發現這種不同尋常的DNA形態時,科學界廣泛認為它沒有重要的生物學功能
,然而現在,對Z-DNA的研究帶來了一種意想不到的新療法
,“在我們理解像Z-DNA這樣的‘非主流DNA形態’有什麼生物學功能時,這是一個了不起的里程碑。”
我們也期待研究人員的新發現可以早日轉化為造福患者的新療法,帶來更多生命的奇蹟。
參考資料:
[2] Killing cancers with Z-DNA: A new approach to treating therapy resistant tumors that targets a very-specific cell-death pathway。 Retrieved May 25, 2022 from https://www。eurekalert。org/news-releases/953555
更多推薦
點個“在看”再走吧~