白血病是發病率最高的兒童腫瘤，約佔所有兒童惡性腫瘤的30%。在20世紀50-60年代，白血病的治癒率非常低，是讓人聞風喪膽的”血癌“，近幾年隨著診斷、分型水平的提高和治療方案的改進，治癒率有了很大的提高。但是一旦患兒對相關治療藥物產生耐藥，就易導致患兒白血病復發，死亡率隨即大大升高，因此，研究更能抑制白血病細胞並控制疾病程序的藥物至關重要。
圖1 兒童惡性腫瘤發病率（圖源網路）
在兒童白血病中，最常見的是急性淋巴細胞白血病（ALL），約佔兒童白血病的70~85%，根據淋巴細胞的型別又可被分為B系急性淋巴細胞白血病（B-ALL）或T系急性淋巴細胞白血病（T-ALL）。此外，兒童期特別難治的還有嬰兒期白血病，一經確診，對患兒和家屬來說都是毀滅性的打擊。
Blincyto改善B-ALL高危首次復發患兒的無事件生存率
急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）是兒童最常見的急性淋巴細胞白血病，有近20％的患者會復發並死於疾病。復發的B-ALL患兒預後不良，即使接受強化化療或幹細胞移植治療，總生存率仍為35%~40%。微小殘留病灶（MRD，白血病患者血液或骨髓中的微量腫瘤細胞）是引發腫瘤耐藥和復發的重要因素，針對性治療MRD陽性患兒可提高白血病治癒率。
Blincyto已於2020年12月獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准，用於治療成人復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病，而且是全球首個且唯一獲批治療微小殘留病灶陽性的
急性淋巴細胞白血病（ALL）免疫治療藥物。但是Blincyto用於治療兒童B-ALL的效果還亟待報道。
圖2 Blincyto的作用機制（圖源網路）
Blincyto的獨特之處在於，作為首個雙特異性單克隆抗體，可以透過在內源性T細胞和白血病CD19+ B細胞之間提供一個物理連線，從而有效地啟用靜止的效應T細胞，介導CD19+ 的ALL腫瘤細胞的裂解，從而達到治療B-ALL的目的。
圖3 doi： 10。1001/jama。2021。0987
2021年3月，JAMA評估了B-ALL高危首次復發的兒童在異基因造血幹細胞移植（HSCT）前接受Blincyto或鞏固化療的第三個鞏固療程後的無事件生存期。在這項3期臨床試驗中，患者納入標準為：年齡大於28天且小於18歲且具有形態學完全緩解（M1 骨髓，2/d 持續 4 周，持續靜脈輸注）或化療（n = 54）進行第三次鞏固。結果顯示在B-ALL高危首次復發的兒童中，與HSCT前的標準強化多藥化療相比，1個週期的Blincyto治療可提高22。4個月的無事件生存率［1］。
然而，另一項同期刊同時段發表的臨床試驗則顯示，與化療相比，使用Blincyto進行再誘導後化療，然後進行造血幹細胞移植，並未導致B-ALL高風險和中風險首次復發的兒童、青少年和年輕成人的無病生存期的統計學顯著差異［2］。這兩項研究結果的不同可能與這項研究有患者提前終止相關。
5-氮雜胞苷靶向TET2潛在治療複發性兒童T-ALL
在《兒童急性淋巴細胞白血病診療規範（2018 年版）》中明確規定，免疫表型為T-ALL是兒童ALL預後不良確切相關的危險因素，這說明T-ALL相比於B-ALL預後差，而且複發性T-ALL的存活率更低，只有10%~25%，因此開發靶向治療T-ALL以防止復發是改善預後的關鍵。
5-氮雜胞苷是一種DNA去甲基化藥物，已被批准治療乳腺癌、黑色素瘤、結腸癌等。由於T-ALL的DNA甲基化存在廣泛改變，因此，有臨床研究驗證了5-氮雜胞苷在T-ALL中的治療效果，結果顯示：5-氮雜胞苷聯合方案在難治性或複發性T-ALL患者中顯示出臨床顯著的抗腫瘤活性和可接受的毒性，使大多數患者實現完全緩解並進行異基因造血幹細胞移植，而不會影響患者的健康［3］。
2021年8月，PANS上報道了5-氮雜胞苷在兒童T-ALL中的潛在治療效果。TET2在多個造血系統惡性腫瘤中發生突變導致功能缺失，其可將5-甲基胞嘧啶（5-mC）轉化為5-羥甲基胞嘧啶 （5hmC） 來啟動DNA去甲基化。此研究觀察到TET2突變在兒童T-ALL中十分少見，但在包含262名T-ALL患兒的獨立佇列的白血病原始細胞RNA-seq資料中顯示TET2表達喪失，說明TET2的功能可能在兒童白血病中以不同的方式受到影響。隨後證明，TET2 在兒童T-ALL中經常被沉默，這與TET2啟動子的異常高甲基化有關［4］。
因此，研究者採用5-氮雜胞苷干預沉默表達TET2的 T-ALL細胞。當在T-ALL白血病細胞中新增5-氮雜胞苷後，沉默表達的TET2被挽救，即又恢復了表達，TET2的輔因子維生素C也可協同作用改變轉錄組表達，造成T-ALL白血病細胞死亡增加。這說明T-ALL細胞的存活增殖與TET2的沉默表達密切相關，5-氮雜胞苷作為去甲基化藥物可以恢復TET2啟動子的異常高甲基化，從而使TET2表達正常，促進白血病細胞死亡。
此項PANS的研究表明：現有藥物5-氮雜胞苷可作為TET2表達沉默的兒童T-ALL的潛在靶向療法，這為治療兒童白血病開闢了新的可能性。
FLT3抑制劑聯合化療治療KMT2A重排的嬰兒ALL
嬰兒白血病是一種特別難治的疾病，主要是因為其患病人數少，以及它對常規化療方法的反應很差，並且缺乏新的治療方法。在生物學和臨床上分為 2 種亞型：1 種具有KMT2A （ MLL ） 基因重排 （KMT2A-r） ，佔病例的 80%，1 種具有種系KMT2A基因（KMT2A -g）。
KMT2A-r 的ALL嬰兒結局特別差，無事件生存率低於50%，且透過HSCT不能很好的改善KMT2A-r ALL 嬰兒預後。其特徵在於獨特的基因表達譜，典型的像FLT3過度表達。FLT3蛋白過度表達並且FLT3訊號被組成性啟用，使得KMT2A -r嬰兒ALL的預後特別差，FLT3抑制劑 （FLT3i）可在體內外選擇性殺死KMT2A-r 的白血病細胞，並且化療可與其協同發揮作用［5］。
因此，兒童腫瘤學組 （COG） AALL0631臨床試驗檢驗了以下假設：在誘導後化療中加入來他替尼（是一種FLT3抑制劑）將改善KMT2A -r ALL嬰兒的無事件生存率［6］。
所有患者均接受相同的誘導化療後，根據嬰兒ALL亞型和診斷年齡將患者分為三個風險組：標準風險（SR）：KMT2A -g；中度風險（IR）：KMT2A -r和年齡 90-365天；高風險（HR）：KMT2A-r和年齡>
圖6 患者從入組到治療分配的流程
雖然，結果表明接受化療加上來他替尼治療的患者與僅接受化療的患者的3年無事件生存率沒有差異。然而，對於使用來他替尼治療的患者，其血漿藥效學和體外敏感性與無事件生存率顯著相關。對於來他替尼治療患者的血漿藥效學來說，抑制/未抑制的無事件生存率分別為 59 ± 10%/28 ± 7% （ p = 0。009），對於來他替尼治療患者的體外敏感性來說，敏感/耐藥的無事件生存率為52 ± 8%/5 ± 5% （ p >
所以，在此項研究中，雖然新增來他替尼總體上並未改善患兒無事件生存率，但對於可被FLT3抑制的患者和體外白血病母細胞對FLT3抑制敏感的的患者來說，確實受益於新增來他替尼。
總的來說，嬰兒白血病相對於兒童期白血病很少見，但是其臨床症狀更加兇險，預後也比兒童期白血病差，除了常規治療外，FLT3抑制劑是逐漸進入人們視線的新療法，還需更多研究探討其療效。
參考資料
［1］ Franco Locatelli， et al。 Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children With High-risk First-Relapse B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia。 JAMA。 2021 Mar 2；325（9）：843-854。
［2］ Patrick A Brown， et al。 Effect of Postreinduction Therapy Consolidation With Blinatumomab vs Chemotherapy on Disease-Free Survival in Children， Adolescents， and Young Adults With First Relapse of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia。 JAMA。 2021 Mar 2；325（9）：833-842。
［3］ Tongyan Meng， et al。 Salvage therapy with decitabine in combination with granulocyte colony-stimulating factor， low-dose cytarabine， and aclarubicin in patients with refractory or relapsed early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia。 Hematol Oncol。 2020 Dec；38（5）：834-837。
［4］ Maike Bensberg， et al。 TET2 as a tumor suppressor and therapeutic target in T-cell acute lymphoblastic leukemia。 Proc Natl Acad Sci U S A。 2021 Aug 24；118（34）：e2110758118。
［5］ Brown P， et al。 Combinations of the FLT3 inhibitor CEP-701 and chemotherapy synergistically kill infant and childhood MLL-rearranged ALL cells in a sequence-dependent manner。 Leukemia。 2006；20：1368–76。
［6］ Patrick A Brown， et al。 FLT3 inhibitor lestaurtinib plus chemotherapy for newly diagnosed KMT2A-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia： Children’s Oncology Group trial AALL0631。 Leukemia。 2021 May；35（5）：1279-1290。